Разкриване на авторите: M. E. Spurlock и N. K. Gabler, без конфликт на интереси

синдром

Michael E. Spurlock, Nicholas K. Gabler, Развитието на свински модели на затлъстяване и метаболитен синдром, The Journal of Nutrition, том 138, брой 2, февруари 2008 г., страници 397–402, https://doi.org/10.1093 /jn/138.2.397

Резюме

Въведение

Затлъстяването обикновено се признава като хронично заболяване, дефинирано от пренатрупване на мастни запаси в адипоцитите и често е свързано с възпаление в мастната тъкан и инсулинова резистентност в периферните тъкани (1, 2). Освен това, общата патогенеза на диабет тип II включва генетично предразположение към затлъстяване (т.е. пестелив генотип) и постепенно намаляване на инсулиновата чувствителност при преддиабетно състояние, наречено метаболитен или кардиометаболитен синдром (3, 4). Към днешна дата затлъстяването и свързаното с него хронично възпаление и инсулинова резистентност са сред най-разпространените заболявания в развитите страни и налагат огромни вредни за здравето и икономически тежести американски и глобални икономики (5). Разходите, свързани с диабета, се оценяват на около 100 милиарда долара годишно в Съединените щати, а загубите в качеството на живот и по-кратката продължителност на живота са опустошителни.

Последните проучвания и прогнози показват, че разпространението на затлъстяването при възрастни се е увеличило от 13 на 32% между 60-те и 2004 г. и че в момента 66% от възрастните и 16% от децата са с наднормено тегло или затлъстяване; въз основа на настоящото увеличение на детското затлъстяване, прогнозите са, че 75% от възрастните ще имат наднормено тегло или затлъстяване до 2015 г. (6). Тези цифри и прогнози са от голямо безпокойство за държавните служители, изследователите и широката общественост и това безпокойство се засилва само от ограничения успех, постигнат до момента от изследователската общност по отношение на дългосрочните стратегии за превенция и интервенция при затлъстяване или затлъстяване -легнали индивиди.

Адипокини на гризачи и хора, илюстриращи важни разлики, свързани със затлъстяването, инсулиновата резистентност и възпалението

Адипокин. Мишка. Човек .
Адипсин По-ниско при затлъстяване Същите или по-високи при затлъстели
TNFα Неутрализацията подобрява инсулиновата чувствителност Неутрализацията няма ефект върху инсулиновата чувствителност
Резистин Нарушава глюкозния толеранс и инсулиновата чувствителност Нивата не отразяват инсулиновата резистентност или затлъстяването
Адипокин. Мишка. Човек .
Адипсин По-ниско при затлъстяване Същите или по-високи при затлъстели
TNFα Неутрализацията подобрява инсулиновата чувствителност Неутрализацията няма ефект върху инсулиновата чувствителност
Резистин Нарушава глюкозния толеранс и инсулиновата чувствителност Нивата не отразяват инсулиновата резистентност или затлъстяването

Обобщено от Arner (7).

Адипокини на гризачи и хора, илюстриращи важни разлики, свързани със затлъстяването, инсулиновата резистентност и възпалението

Адипокин. Мишка. Човек .
Адипсин По-ниско при затлъстяване Същите или по-високи при затлъстели
TNFα Неутрализацията подобрява инсулиновата чувствителност Неутрализацията няма ефект върху инсулиновата чувствителност
Резистин Нарушава глюкозния толеранс и инсулиновата чувствителност Нивата не отразяват инсулиновата резистентност или затлъстяването
Адипокин. Мишка. Човек .
Адипсин По-ниско при затлъстяване Същите или по-високи при затлъстели
TNFα Неутрализацията подобрява инсулиновата чувствителност Неутрализацията няма ефект върху инсулиновата чувствителност
Резистин Нарушава глюкозния толеранс и инсулиновата чувствителност Нивата не отразяват инсулиновата резистентност или затлъстяването

Обобщено от Arner (7).

Инсулинова резистентност и атеросклероза при съвременните модели на затлъстяване при свине

Развитието на затлъстяването при свинете Ossabaw позволи неограничена консумация на диета с високо съдържание на въглехидрати, лишена от добавени мазнини, или диета с високо съдържание на наситени мазнини. Постният контрол консумираше същата диета като групата с ниско съдържание на мазнини, но приемът беше ограничен, за да се поддържа постно зряло телесно тегло. И трите групи се различават значително една от друга по wk 6 (P ТАБЛИЦА 2

Сравнение на свинете Ossabaw и Yucatan като модел на човешкия метаболитен синдром.

Критерий. Юкатан. Осабау .
Затлъстяване Не Да
Инсулинова резистентност 1 Не Да
Непоносимост към глюкоза Не Да
Дислипидемия 2 Да Да
Дислипидемия 3 Не Да
Хипертония Не Да
Критерий. Юкатан. Осабау .
Затлъстяване Не Да
Инсулинова резистентност 1 Не Да
Непоносимост към глюкоза Не Да
Дислипидемия 2 Да Да
Дислипидемия 3 Не Да
Хипертония Не Да

Първична инсулинова резистентност.

Повишен LDL: HDL холестерол без промяна или намаляване на концентрацията на HDL.

Сравнение на свинете Ossabaw и Yucatan като модел на човешкия метаболитен синдром.

Критерий. Юкатан. Осабау .
Затлъстяване Не Да
Инсулинова резистентност 1 Не Да
Непоносимост към глюкоза Не Да
Дислипидемия 2 Да Да
Дислипидемия 3 Не Да
Хипертония Не Да
Критерий. Юкатан. Осабау .
Затлъстяване Не Да
Инсулинова резистентност 1 Не Да
Непоносимост към глюкоза Не Да
Дислипидемия 2 Да Да
Дислипидемия 3 Не Да
Хипертония Не Да

Първична инсулинова резистентност.

Повишен LDL: HDL холестерол без промяна или намаляване на концентрацията на HDL.

Свинските адипоцити експресират функционален TLR-4

Възпаление в свинската мастна тъкан

Адипонектин при прасета

Адипокините са регулаторни молекули, секретирани от мастната тъкан и освен тези, отбелязани по-горе, адипонектинът е тясно свързан със затлъстяването и възпалението при свинете, както е при хората. Fruebis и сътр. (36) предостави убедителни доказателства, че адипонектинът регулира липидния метаболизъм и телесното тегло при гризачи. Допълнителна работа от други (37) показва, че адипонектинът всъщност стимулира транспорта на глюкоза в първичните адипоцити на плъхове чрез механизъм, който е независим от фосфорилирането на тирозин на инсулиновия рецептор и активирането на IRS-1. Стимулираното с инсулин усвояване на глюкоза се засилва, когато концентрацията на инсулин е по-малка от необходимата за увеличаване на транспорта на глюкоза. Тези ефекти зависят от активирането на AMP-активираната киназа (AMPK) и се наблюдават при паралелно фосфорилиране (дезактивиране) на ацетил-CoA карбоксилаза (ACC). Сега показахме, че адипонектинът потиска включването на глюкозен въглерод в липидите в първичните адипоцити на свине (17), отговор, съответстващ на дезактивирането на АСС чрез активиране на AMPK на адипонектин.

Тъй като адипонектинът се произвежда до голяма степен от адипоцита, противовъзпалителната активност на този адипокин може да бъде особено важна за хроничното възпалително състояние в мастната тъкан, което е често срещано при затлъстяването. Йокота и др. (53) първо съобщават, че адипонектинът потиска производството на възпалителни цитокини в активирани човешки макрофаги и оттогава сме получили подобни резултати както за TNF, така и за IL-6 в активирани свински макрофаги (54) и THP-1 моноцити (55). Ние също разширихме тази концепция върху свинските адипоцити, тъй като активирането на NFκB се нарушава и експресията и освобождаването на IL-6 се отслабват от адипонектин, когато възпалението се индуцира от LPS (56).

Провъзпалителните цитокини, които са силно свързани с развитието на инсулинова резистентност, също регулират надолу експресията на адипонектин. Както TNF, така и IL-6 инхибират експресията на адипонектин иРНК или синтеза на протеин в 3T3-L1 или човешки адипоцит или и двете (57–60). Неотдавнашно потвърждение за отрицателния ефект на IL-6 беше предоставено, когато Sopasakis et al. (61) установяват по-висока концентрация на IL-6 в интерстициалната течност, отколкото в плазмата и след това показват, че адипоцитите, изложени на концентрации на IL-6, сравними с тези в интерстициалната течност, имат по-ниско съдържание на адипонектин иРНК. По този начин изглежда, че индуцирането на възпалителен отговор би потиснало адипонектина и поради противовъзпалителната активност на този хормон, възпалителният отговор вероятно ще бъде усилен от спада на адипонектина. Този цикъл е може би централен за прогресията на възпалението, свързано със затлъстяването, и съществува значителна необходимост да се разбере връзката между адипонектиновия статус, затлъстяването и възпалението в мастните депа на свински модели за затлъстяване.

Регулирането на AMPK от адипонектин може да бъде решаващ фактор за енергийния метаболизъм и съхранение и наистина AMPK е получил голямо внимание по отношение на затлъстяването и съпътстващите го заболявания. Комплексът AMPK, при повечето еукариотни видове, е добре запазен хетеродимер на серин/треонин киназа, състоящ се от α-, β- и γ-субединици (62). Тези AMPK субединици действат като измервателни уреди за гориво и се активират от всеки стрес, който изчерпва клетъчния ATP с реципрочно покачване на AMP. Този ензим не само насърчава усвояването на глюкозата чрез глута-4 (63, 64), но също така насърчава окисляването на мастните киселини (65–68).

Интересното е, че в средата на 80-те години идентифицирането и характеризирането на AMPK γ3 мутация при прасета започва с откриването на гена RN (69). Общо за породата Хемпшир, основният фенотипичен резултат от тази мутация е значително увеличение (~ 70%) в съдържанието на гликоген в скелетните мускули, което води до месо с по-ниско крайно рН и съдържание на вода (70). Съдържанието на гликоген в черния дроб и сърцето обаче е непроменено. Този фенотип на RN свине се причинява от единична мисенс мутация (Arg 200 → Gln, R225Q) в протеинкиназния AMP-активиран γ3 ген, PRKAG3, който кодира γ3 изоформата на AMPK (71). Освен това е идентифицирана втора мутация (V224I) в свински мускул на третия функционален алел в локуса PRKAG3, причинена от митация на Val 199 → I1e (72). Тази мутация е свързана с противоположен ефект, нисък гликоген и високо pH в сравнение с RN алела. По този начин R225Q е мутация със загуба на функция, която премахва алостеричната регулация от AMP/ATP, причинявайки повишена активност на AMPK в сравнение с V224I.

Въпреки че няма пряко доказателство при свинете, мутацията R225Q може да осигури защита срещу развитието на инсулинова резистентност и диабет тип II чрез увеличаване на окисляването на липидите. Shen et al. (73) предположи, че намалената активност на AMPK е свързана с миссенсната мутация V224I при затлъстели прасета Ossabaw (74), което води до променена активност на AMPK на скелетните мускули и причинява повишена цел на рапамицин (mTOR) за бозайници. Тези автори също предполагат, че отрицателната обратна връзка чрез mTOR-p70S6k сигнализиране на IRS-1 може да е причинна за развитието на инсулинова резистентност при затлъстели свине, но това все още не е разрешено. Допълнително значение за AMPK и адипонектин при свински модели включва метаболизма на липидите в черния дроб. Използвайки мини свине Yucatan, хранени с диети с недостиг на фолат и 40% етанол, други са показали повишен синтез на чернодробни липиди във връзка с регулирани надолу пътища, медиирани от адипонектин, задвижвани от активиран AMPK (75). Както беше отбелязано по-рано, добре е документирано, че адипонектинът стимулира усвояването на глюкозата и окисляването на мастните киселини чрез активиране на AMPK (76), но нашето разбиране за тези пътища в моделите за затлъстяване при свине е в зародиш и дали тези връзки точно отразяват човешката биология, все още не е известни.

Кризата със затлъстяването е основният здравен проблем, пред който са изправени публичните и частните изследователски организации и държавните агенции, и докато моделите на гризачи са довели до много значими и значими открития, е ясно, че алтернативните и допълващи модели ще ускорят превръщането на науката в действащи технологии за превенция и намеса. Свинята, и по-специално жената от Ossabaw, могат да играят неразделна роля при определянето на молекулярната основа на затлъстяването и неговите съпътстващи заболявания, тъй като на практика всички критерии за метаболитен синдром се развиват при това животно за относително кратък период от време. Това, заедно с последователността на свинския геном и непрекъснато нарастващата наличност на молекулярни реагенти за прасето, ще осигури на изследователите по-силна платформа, от която да се стремят към нови стратегии за облекчаване на това огромно увреждане на здравето.