Резюме

лептин, продукт на гена за затлъстяване (или об ген) (68), е ключов регулатор на храненето и енергийните разходи (14). Този хормон, получен от адипоцити, някога е бил обявен за средство срещу затлъстяване. Докато лептинът е ефективен при някои индивиди, носещи вроден лептинов дефицит (17) или липодистрофии (45, 46), като монотерапия, лептинът разочарова при хора и гризачи с често затлъстяване, т.е. затлъстяване, свързано с повишен серумен лептин при нормално генетичен произход (23, 30, 65). Производството на лептин се увеличава пропорционално със затлъстяването, а нивата на лептин са високи при модели на гризачи и хора при затлъстяване, предизвикано от диета или при възрастни. И все пак повишеният лептин не успява да ограничи прогресията на затлъстяването (22, 23, 30, 34, 65). Тази явна лептинова неефективност се определя като лептинова резистентност.

Идеята за лептинова резистентност предизвиква различни интерпретации и сложната му природа отстъпва място на няколко определения. Най-общо казано, лептиновата резистентност се описва като неуспех на повишения циркулиращ лептин да намали честото затлъстяване. Тази резистентност може да се дължи на неспособността на лептина да достигне целевите места в мозъка (резистентност към периферно администрирания лептин) (4) и/или нарушените клетъчни отговори в рамките на избрани неврони в определени мозъчни региони (централна лептинова резистентност) (15, 42, 43 ). При гризачите резистентността към лептин често се отбелязва като намалена чувствителност по отношение на аноректичния отговор към екзогенен лептин, въведен или периферно, или централно.

Полагат се широки изследователски усилия за изследване на причината (ите), характеристиките и метаболитните последици от лептиновата резистентност. Този преглед ще обобщи някои скорошни данни и доказателства, които твърдят, че монотерапията с лептин сама по себе си е предназначена да бъде неуспешна стратегия за лечение на затлъстяване и че лептиновата резистентност е предразполагащ фактор за диета, индуцирано затлъстяване (DIO).

Животински модели на лептинова резистентност

Резистентност към лептин при DIO животни

Резистентността към лептин е отличителен белег на DIO. Гризачите обикновено затлъстяват, когато се хранят с високочестотна диета, а временното развитие на индуцирана от диетата лептинова резистентност зависи от вида и щама на гризачите (22, 35, 64). Затлъстелите гризачи имат повишени нива на лептин, но притъпена чувствителност към лептин. Те първоначално развиват резистентност към приложението на периферен лептин, но продължителното HF хранене в крайна сметка ще индуцира централна лептинова резистентност (13, 35, 64). Резистентните към лептин плъхове показват намален транспорт на лептин през BBB (4), намален сигнален преобразувател и активатор на транскрипционен протеин 3 (STAT3) фосфорилиране и способност за свързване на транскрипция P-STAT3 (13) и нарушено освобождаване на меланокортин в определени области в хипоталамуса ( 15). Тази лептинова резистентност вероятно е обратима, ако се отмени HF диетата (65).

Резистентност към лептин при застаряващи животни

Свързаната с възрастта лептинова резистентност се състои както от периферен, така и от централен компонент (69). Младите плъхове реагират по-силно на периферно или централно приложение на лептин, отколкото на възраст (26), но отговорите на централната инфузия на лептин при възрастните са по-големи в сравнение с минималните отговори, наблюдавани след периферна инфузия (26, 51, 52).

Лептинова индуцирана лептинова резистентност при млади постни животни

При хората повишеният серумен лептин предсказва последващото развитие на метаболитен синдром на 5 и 10 години (20), а нивата на CSF на лептин се увеличават със затлъстяване при хората, въпреки че съотношението на CSF към периферния лептин е намалено (10). Физиологичното значение на повишения централен лептин обаче остава неясно. Възможно е нивата на CSF лептин при често затлъстяване да са необичайно високи поради периферна хиперлептинемия и да допринесат за индуцирана от диетата централна резистентност към лептин, или тези нива всъщност са недостатъчни поради дефекта в транспорта на лептин през BBB, свързан с DIO.

Описаните многобройни примери за лечение с лептин, независимо дали трансгенно, фармакологично приложение на лептин или централна генна терапия с лептин, може да нямат естествено срещащ се физиологичен и/или патологичен аналог; въпреки това те предоставят ценни изследователски инструменти за изследване на ролята на лептина или хиперлептинемията сами по себе си в регулирането на хомеостазата. Освен това резултатите от тези различни проучвания демонстрират често срещано явление на индуцирана от лептин резистентност към лептин и подчертават обречения неуспех от използването на лептинова монотерапия за борба със затлъстяването.

Диетична резистентност към фруктоза и лептин

Резистентността към лептин предразполага гризачите към DIO

При животни с нормални ендогенни нива на циркулиращ лептин е ясно, че терапията с лептин, било то чрез приложение или свръхекспресия, първоначално предизвиква загуба на тегло и мастна тъкан, но в крайна сметка тези животни възвръщат загубеното тегло и мазнини и постигат паритет на телесното тегло с контролните аналози. Въпреки наличието на придобита лептинова резистентност, телесното тегло на индуцираните от лептин животни, устойчиви на лептин, никога не надвишава това на контролните животни. Количеството на диетата с чау, консумирано при тези животни без добавка на лептин, вероятно представлява хомеостатично калорично изискване за естествен растеж (с малък стимул за възнаграждение). Изглежда, че телесното тегло, свързано с растежа, се защитава стриктно от животните, въпреки преходния период на отрицателен енергиен баланс, дължащ се на лечение с екзогенен лептин. Тези наблюдения са в съответствие с така наречената теория за „зададената точка на затлъстяване (тегло)“ (29, 33), при която животните яростно защитават предварително определено ниво на затлъстяване (или телесно тегло), вероятно за осигуряване на критични имунни и репродуктивни функции за оцеляване . Като цяло придобитата лептин-индуцирана лептинова резистентност изглежда „в покой“ при животни, хранени с чау, стига да не се наслагват допълнителни метаболитни предизвикателства.

Въпреки това, при излагане на високочестотна диета, се появява различна картина: животни, устойчиви на лептин, показват повишено тегло и увеличаване на затлъстяването в сравнение със съответните контроли, хранени с високочестотна честота, които не са устойчиви на лептин. В действителност, всички индуцирани от лептин, свързани с възрастта и хранени с фруктоза лептинови резистентни животни се представиха по-зле при излагане на СН.

В нашия индуциран от лептин, устойчив на лептин модел, лептинова резистентност се получава след 94 дни централна rAAV-лептинова генна терапия при млади постни плъхове (54). Когато преминат на HF диета, лекуваните с rAAV-лептин, HF-хранени плъхове консумират с 36% по-голямо количество калории, значително нарастват (фиг. 1)A) и са натрупали 26% повече висцерална мазнина в сравнение с високочувствителните контроли, чувствителни към лептин. Следователно, придобитата лептинова резистентност предразполага тези плъхове към DIO. Подобен резултат е открит при трансгенните мишки, свръхекспресиращи човешки лептин в мастната тъкан. По-слабите трансгенни мишки са натрупали значително повече телесно тегло и затлъстяване при високочестотна диета в сравнение с контролните мишки от див тип (44).

предразполагащ

Фиг. 1.A: наддаване на телесно тегло след диета с високо съдържание на мазнини (HF) при плъхове, предварително третирани в продължение на 94 дни с контролен вектор или rAAV-лептин, в сравнение с плъхове, хранени с чау, предварително третирани с контролен вектор. Стойностите са средни стойности ± SE на 8 плъха/група. В някои случаи SE баровете са по-малки от размера на точката с данни (P

Подобен сценарий се наблюдава при възрастни плъхове, устойчиви на лептин. Например 30-месечните плъхове F344xBN консумират повече калории и показват по-голямо наддаване на тегло в сравнение с млади слаби плъхове на високочестотна диета (Фиг. 1Б.) (26), което предполага повишена податливост към диетично затлъстяване, свързано с възрастовата резистентност към лептин.

В уникалния случай на хронична консумация на фруктоза, плъховете развиват лептинова резистентност въпреки нормалността на всички други метаболитни маркери, с изключение на повишените серумни триглицериди (62). Няма данни за затлъстяване, докато не се приложи последващо 2-седмично HF предизвикателство. Плъховете, предварително изложени на фруктоза, консумират повече калории, натрупват повече телесно тегло и имат повишено затлъстяване в сравнение със съответно хранени плъхове, предварително изложени на диета без фруктоза (Фиг. 1° С). Тази лептинова резистентност наподобява тази на индуцирана от лептин резистентност към лептин, тъй като повишаването на теглото се избягва, освен ако не е предвидена HF диета.

Наличието на непрекъсната високоенергийна диета усложнява модела на DIO лептинова резистентност. Тук описваме два аспекта на реагиране на лептин: преди HF хранене и след консумация на HF диета. По отношение на първия е случаят с диетични плъхове, които показват бързо наддаване на тегло при HF хранене. Тези плъхове са намалили реакцията към лептин преди HF хранене и вероятно тази лептинова резистентност предразполага плъховете към диетично затлъстяване (31). Обратно, тези плъхове, които са устойчиви на диета, имат съответно по-големи реакции към лептина преди HF хранене, което предполага, че чувствителността към лептин предпазва от DIO. Тези данни подкрепят идеята, че лептиновата резистентност предразполага към DIO.

Съобщава се, че храненето на СН или комбинация от СН, захар и сол (западна диета) по време на бременност подлага на потомството развитие на по-късно затлъстяване (5, 38). Въпреки че в тези проучвания не е изследвана лептинова резистентност, консумацията на високочестотна диета по време на бременност, лактация или след отбиване води до хиперлептинемия, което е показателно за предполагаемо устойчиво на лептин състояние. Тези факти изглежда показват, че майчината/родителската лептинова резистентност може да бъде важен допринасящ фактор, предразполагащ потомството към затлъстяване.

Докато въпросът за това дали лептиновата резистентност, свързана с DIO, е вторична или причината за затлъстяването е неуредена, възниква нов въпрос: поддържа ли тази лептинова резистентност и/или влошава затлъстяването? Понастоящем има малко информация за справяне с тази загриженост. Едно от последните ни проучвания може да даде някои улики. Подложихме на диета индуцирани затлъстели плъхове (5-месечно HF хранене) на централна rAAV-лептинова генна терапия; те реагираха с преходна, лека анорексия и намаляване на теглото, отразяваща частично, но не пълно резистентно на лептин състояние (61). Загубеното телесно тегло бе възстановено за 14 дни. Въпреки това, тъй като терапията с лептин продължава, траекторията на HF-медиираното увеличение на наддаването на тегло става двойно по-голяма при лекуваните с rAAV-лептин в сравнение с HF контролните животни (Фиг. 1д). По този начин централната терапия с лептин при плъхове със съществуващо диетично затлъстяване очевидно е ускорила индуцираното от диетата наддаване на тегло. Ние интерпретираме тези констатации, за да покажем, че частично резистентните към лептин DIO плъхове развиват доста бързо индуцирана от лептин резистентност към лептин, което предизвиква повишено наддаване на тегло в отговор на продължаващото HF хранене. Друго твърдение би било, че индуцираната от лептин резистентност влошава диетичното затлъстяване.

Физиологичната значимост на лептиновата резистентност, предизвикана от фармакологична лептинова терапия или централна свръхекспресия на лептин, остава да бъде тествана, но животните, притежаващи този вид придобита лептинова резистентност, както и тези с индуцирана от диета или свързана с възрастта лептинова резистентност, всички нямат способността правилно регулират енергийния баланс, когато са предизвикани с високочестотна диета. Като цяло резистентността към лептин е предразполагащ фактор за DIO. Напротив, повишаването на лептиновата чувствителност (като по този начин намалява лептиновата резистентност) чрез генетично нарушаване на инхибиторните фактори на лептиновите сигнални събития намалява телесното тегло и предпазва от DIO (7, 25, 40). Тези открития изглежда дават основание за твърдение за физиологично значение на лептиновата резистентност при затлъстяване, особено в контекста на HF хранене.

Прозрения от лептинов антагонист

Резистентността към лептин е свързана с намалена активност на рецептора на лептин.

Блокада на рецептори на лептин.

Действието in vivo на лептиновия антагонист се характеризира за първи път при нашите млади, слаби плъхове F344xBN, поддържани на диета с чау (67). Едновременното централно приложение на лептин и увеличаване на дозите на лептиновия антагонист разкрива дозозависимо инхибиране на индуцираното от лептин хипоталамусно фосфорилиране на STAT3. Само 7-дневна инфузия на лептиновия антагонист води до увеличаване на приема на храна и наддаване на тегло (67). Когато се прилага в присъствието на екзогенен лептин по време на инфузията, лептиновият антагонист блокира медиираните от лептин анорексични ефекти и намаляването на телесното тегло, както и увеличаването на кафявата мастна тъкан UCP1 протеин и хипоталамусното STAT3 фосфорилиране. Въпреки че дългосрочната инфузия на антагонисти е непрактична, ако този подвиг е постигнат, бихме очаквали постепенно натрупване на мастна маса и телесно тегло и евентуално затлъстяване. Друга група също установи, че същият лептинов антагонистичен протеин е полезен за изследване на ефектите от ранните постнатални нарушения на лептина върху дългосрочната лептинова чувствителност и метаболитния фенотип (1).

След това лептиновият антагонист беше използван, за да придобие представа за връзката между лептиновата резистентност, активността на лептиновия рецептор и метаболитните резултати. Централната лептинова резистентност се индуцира при слаби плъхове чрез хронична лептинова свръхекспресия, медиирана от rAAV-лептинов вектор (55). В ден 153, rAAV-лептин и rAAV-контролни плъхове получават централно или носител, или антагонист на лептинов плъх в продължение на 14 дни (55). Приемът на храна, телесното тегло, затлъстяването и експресията на мРНК на UCP1 на кафявата мастна тъкан се увеличава с инфузията на антагонист в контролите, но се повишава само незначително при плъхове rAAV-лептин (55). Липсата на значителни физиологични отговори на лечението с антагонист е показател за намалена активност на рецептора на лептин, придружаваща централната лептинова резистентност и резонира с идеята, че дефектната функция на рецептора на лептин лежи в основата на лептиновата резистентност.

Лептиновият антагонист също разкрива ролята на активността на рецептора на лептин в хедоничната консумация на СН (67). Когато плъховете са получили високочестотна диета (60% kcal като мазнина) в присъствието на антагониста (25 μg/ден, инфузия на странични вентрикули) или носител в продължение на 7 дни и са сравнени с контролни плъхове, хранени с чау дневният калориен прием и на двете СН групи достига връх ден 2. Въпреки това, HF-индуцираната калорична хиперфагия се нормализира до ниво изокалорично с редовен прием на чау от ден 7 в групата на HF, инфузирана с носител, докато хиперфагията остава в групата, вливана от HF антагонист (Фиг. 2A). Освен това, HF-медиираното наддаване на тегло е преувеличено от лечението с лептинов антагонист (Фиг. 2Б.). Тези резултати показват важна инхибиторна функция на активността на ендогенния лептин или рецептор на лептин в контрарегулацията на хедоничното хранене (аспект на възнаграждението от хранителното поведение).

Фиг. 2.Ежедневен калориен прием (A) и наддаване на телесно тегло (Б.) при HF-хранени плъхове след 7-дневна инфузия на антагонист (25 μg/ден) или носител и при плъхове, хранени с чау след инфузия на носител. Инфузията на антагонист или носител и HF хранене започва в ден 0. Стойностите са средни стойности ± SE на 9 антагониста/HF, 8 контрола/HF и 8 контрола/чау плъхове. Данните за приема на храна се изразяват като калориен прием на ден, базиран на 3,10 kcal/g чау и 5,24 kcal/g на HF диета. Калоричният прием и телесното тегло значително се различават между антагонист/СН и контрол/СН, започвайки от ден 1 (P

Субмаксимална хронична блокада на лептинов рецептор.

Перспектива и значение

Този преглед изследва няколко модела на лептинова резистентност и ролята на лептиновата резистентност в податливостта към диетично затлъстяване. Само някои от моделите на лептинова резистентност (блокада на лептинов антагонист и възрастни плъхове със затлъстяване) показват повишено тегло и увеличаване на затлъстяването при диета с чау, докато всички обсъдени модели демонстрират затлъстяване в присъствието на високочестотна диета. По този начин, лептиновата резистентност засилва „храненето с възнаграждение“ извън нуждите от калорична енергия. Свръхконсумацията на вкусна храна може да бъде медиирана чрез активиране на схемата за възнаграждение, включваща опиоиди и допамин или нарушение на пътя (или пътищата), медииращо засищането на вкусната диета (16).

В предполагаем сценарий, когато активността на лептиновия рецептор в хипоталамусната хомеостатична мозъчна верига падне под праговото ниво, затлъстяването може да се появи независимо от състава на диетата, докато специфични дефекти в схемата за възнаграждение на мозъка могат да увеличат податливостта към HF-индуцирано затлъстяване. Чрез подобна спекулация, ако индуцираната от лептин резистентност към лептин диференциално уврежда лептиновите рецептори, участващи в свойствата на възнаграждението при поглъщане на храна, за разлика от тези, участващи в хомеостатичната регулация на калоричните нужди за животните, тогава последиците от предишния аспект на резистентността ще се разкрие само с въвеждането на високочестотна диета. HF-индуцираната хиперфагия обикновено е преходна, което показва, че намалените енергийни разходи и/или повишената ефективност на храната са други вероятни механизми, лежащи в основата на дългосрочното затлъстяване, медиирано от лептин-резистентност. Тези идеи остават за проверка.

DIO моделът е сложен и връзката между лептиновата резистентност и развитието на този тип затлъстяване е неясна. Данните от диетично предразположени животни сочат към потенциална причинно-следствена роля на съществуващите дефицитни сигнали за лептинов рецептор (т.е. известна степен на лептинова резистентност) при предразположение на животните към HF-индуцирано затлъстяване (31). Освен това, лечението с хроничен лептин при плъхове с DIO изостря HF-индуцираното затлъстяване [Фиг. 1д; (61)], наблюдение, което предполага преференциално прекъсване в контрарегулацията на мотивационното хранене, а не на хомеостатичното хранене. Липсвайки категорични доказателства, настоящата ни дискусия за потенциалното въздействие на лептиновата резистентност върху диетичното затлъстяване остава спекулативна и вероятно твърде опростена, и по-нататъшни разследвания в това отношение са оправдани. Предстои да се изяснят точните фактори, иницииращи лептинова резистентност, ролята на тази резистентност в хедоничното хранене и адаптиране към положителен енергиен баланс във връзка с развитието на затлъстяването и по-важното, дали възстановяването на лептиновите отговори в селективни мозъчни региони обръща DIO.

В днешното общество с изобилие от лесно достъпна висококалорична храна, резистентността към лептин вероятно ще бъде преобладаваща. Тъй като лептиновата резистентност се задържа, всяко следващо излагане на храна с висока плътност може да ескалира наддаването на тегло в диетата, причинявайки порочна спирала на нарастващо затлъстяване. Предсказуемите опустошителни метаболитни последици, свързани с непрекъснатото затлъстяване, подкрепят важността при разгадаването на мистерията на лептиновата резистентност както за профилактика, така и за намеса на затлъстяването.

Тази работа беше подкрепена от Националните здравни институти и Службата за медицински изследвания към Департамента по въпросите на ветераните.

Основен принос за тези проучвания са Майкъл Матени, Джиедин Джанг, Мелани Джадж, Александра Шапиро, Джаред Уилси, Ганг Ли и Нихал Тюмер.