Медицина, Университет на Рочестър, Рочестър, Ню Йорк

резюме

Медицина, Университет на Рочестър, Рочестър, Ню Йорк

Медицина, Университет на Рочестър, Рочестър, Ню Йорк

Медицина, Университет на Рочестър, Рочестър, Ню Йорк

Медицина, Университет на Рочестър, Рочестър, Ню Йорк

Резюме

Обективен: По-рано показахме, че свързващият протеин Grb2 свързващо вещество 1 (Gab1) е механично-ефективен протеин в отговор на напрежението на срязване в течности и регулира постнаталната ангиогенеза. Целта на това проучване беше да се определи in vivo роля на ендотелния Gab1 в медиирано от потока съдово ремоделиране и атеросклероза и изследване на основните механизми.

Методи и резултати: За да определим ролята на ендотелния Gab1 в нарушеното от потока съдово ремоделиране in vivo, извършихме частично лигиране на сънната артерия при мишки с Gab1 ендотел с ограничено избиване (Gab1-ecKO) и диви видове (WT), и забелязахме, че Gab1- ecKO мишките доведоха до увеличена дебелина на интима среда. За да изследваме ролята на ендотелния Gab1 в атеросклерозата, след това прекосихме Gab1-ecKO мишки с ApoE KO мишки. След частично лигиране, мишки Gab1-ecKO; ApoE KO при диета с високо съдържание на мазнини показват увеличен размер на атеросклеротични лезии в сравнение с мишки Gab1-WT; ApoE KO. Нивата на проатерогенни гени молекула на вътреклетъчна адхезия-1 (ICAM-1) и молекула на адхезия на съдови клетки-1 (VCAM-1) и инфилтрация на левкоцити бяха увеличени при мишки Gab1-ecKO; ApoE KO. Използвайки проучвания за загуба и печалба на функция в култивирани човешки ендотелни клетки (ECs), ние установихме, че изчерпването на Gab1 чрез siRNA увеличава адхезията на моноцити към EC чрез увеличаване на експресията на ICAM-1 и VCAM-1 в отговор на провокиращия цитокин TNF-α . Обратно, аденовирусната свръхекспресия на Gab1 инхибира индуцираната от TNFα адхезия на моноцити към EC и повишаване на регулирането на ICAM-1 и VCAM-1 в ECs.

Заключения: Тези резултати показват, че ендотелният Gab1 потиска нарушеното от потока съдово ремоделиране и атерогенезата чрез инхибиране на съдово възпаление. Нашите открития показват, че активирането на Gab1 може да представлява нови подходи за лечение на съдови заболявания, включително интимна хиперплазия и атеросклероза.

Бележки под линия

Разкриване на авторите: S. Xu: Нито един. М. Ин: Нито един. J. Zhao: Нито един. М. Королева: Нито един. З. Джин: Нито един.

Това изследване е получило пълно или частично финансиране от Американската асоциация по сърдечни заболявания, основатели на партньори (Кънектикът, Мейн, Масачузетс, Ню Хемпшир, Ню Джърси, Ню Йорк, Род Айлънд, Върмонт).