Субекти

Резюме

Лептинът регулира енергийния баланс. Въпреки това, знанията за критичните вътреклетъчни преобразуватели на лептинова сигнализация остават непълни. Установихме, че Rho-киназата 1 (ROCK1) регулира действието на лептин върху хомеостазата на телесното тегло чрез активиране на JAK2, първоначален спусък на сигнализирането на рецептора на лептин. Лептинът насърчава физическото взаимодействие на JAK2 и ROCK1, като по този начин увеличава фосфорилирането на JAK2 и активирането надолу по веригата на Stat3 и FOXO1. Мишки, които нямат ROCK1 или в про-опиомеланокортин (POMC), или в свързани с агюти протеинови неврони, медиатори на лептиново действие, демонстрират затлъстяване и нарушена чувствителност към лептин. В допълнение, делецията на ROCK1 в дъгообразното ядро ​​значително подобрява приема на храна, което води до тежко затлъстяване. Забележително е, че ROCK1 е специфичен медиатор на лептин, но не и на инсулин, регулиращ POMC невроналната активност. Нашите данни идентифицират ROCK1 като ключов регулатор на действието на лептин върху енергийната хомеостаза.

Опции за достъп

Абонирайте се за Journal

Получете пълен достъп до дневник за 1 година

само 4,60 € на брой

Всички цени са нетни цени.
ДДС ще бъде добавен по-късно при плащане.

Наем или покупка на статия

Получете ограничен или пълен достъп до статии в ReadCube.

Всички цени са нетни цени.

енергийния

Препратки

Bjørbaek, C. Действие и устойчивост на централния лептинов рецептор при затлъстяване. J. Разследвайте. Med. 57, 789–794 (2009).

Morton, G.J., Cummings, D.E., Baskin, D.G., Barsh, G.S. & Schwartz, M.W. Контрол на централната нервна система на приема на храна и телесно тегло. Природата 443, 289–295 (2006).

Myers, M.G., Cowley, M.A. & Munzberg, H. Механизми на лептиново действие и лептинова резистентност. Ану. Преподобни Физиол. 70, 537–556 (2008).

Elmquist, J. K., Coppari, R., Balthasar, N., Ichinose, M. & Lowell, B. B. Идентифициране на хипоталамусните пътища, контролиращи приема на храна, телесното тегло и хомеостазата на глюкозата. J. Comp. Неврол. 493, 63–71 (2005).

Elmquist, J.K., Elias, C.F. & Saper, C. B. От лезии до лептин: хипоталамусен контрол на приема на храна и телесно тегло. Неврон 22., 221–232 (1999).

Майърс, М.Г. Младши, Мунцберг, Х., Лайнингер, Г.М. & Leshan, R. L. Геометрията на действието на лептин в мозъка: по-сложна от обикновената ARC. Cell Metab. 9, 117–123 (2009).

Cheung, C.C., Clifton, D.K. & Steiner, R.A. Невроните на проопиомеланокортин са директни мишени за лептин в хипоталамуса. Ендокринология 138, 4489–4492 (1997).

Уилсън, B.D. и др. Физиологична и анатомична схема между сигнализирането на протеини и лептин, свързани с Агути. Ендокринология 140, 2387–2397 (1999).

van den Top, M., Lee, K., Whyment, A.D., Blanks, A.M. & Spanswick, D. Чувствителни към Orexigen NPY/AgRP пейсмейкър неврони в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса. Нат. Невроски. 7, 493–494 (2004).

Мизуно, Т.М. и др. MRNA на хипоталамусния про-опиомеланокортин се намалява чрез гладуване и се [коригира] при ob/ob и db/db мишки, но се стимулира от лептин. Диабет 47, 294–297 (1998).

Schwartz, M.W. et al. Лептинът увеличава експресията на иРНК на хипоталамусния про-опиомеланокортин в ростралното дъгообразно ядро. Диабет 46, 2119–2123 (1997).

Thornton, J.E., Cheung, C.C., Clifton, D.K. & Steiner, R.A. Регулиране на иРНК на хипоталамус проопиомеланокортин от лептин при ob/ob мишки. Ендокринология 138, 5063–5066 (1997).

Balthasar, N. et al. Сигнализирането за лептинов рецептор в POMC невроните е необходимо за хомеостазата с нормално телесно тегло. Неврон 42, 983–991 (2004).

van de Wall, E. et al. Колективни и индивидуални функции на модулирани от лептин рецепторни неврони, контролиращи метаболизма и поглъщането. Ендокринология 149, 1773–1785 (2008).

Matsui, T. et al. Rho-свързана киназа, нова серин/треонин киназа, като предполагаема цел за малък GTP свързващ протеин Rho. EMBO J. 15, 2208–2216 (1996).

Hu, E. & Lee, D. Rho киназа като потенциална терапевтична цел за сърдечно-съдови заболявания: възможности и предизвикателства. Становище на експерта. Тер. Цели 9, 715–736 (2005).

Чун, К.Х. и др. In vivo активирането на ROCK1 от инсулин е нарушено в скелетните мускули на хора с диабет тип 2. Am. J. Physiol. Ендокринол. Metab. 300, E536 – E542 (2011).

Begum, N., Sandu, O.A., Ito, M., Lohmann, S.M. & Smolenski, A. Активна Rho киназа (ROK-алфа) се свързва с инсулиновия рецепторен субстрат-1 и инхибира инсулиновата сигнализация в съдовите клетки на гладката мускулатура. J. Biol. Chem. 277, 6214–6222 (2002).

Furukawa, N. et al. Роля на Rho-киназата в регулирането на инсулиновото действие и хомеостазата на глюкозата. Cell Metab. 2, 119–129 (2005).

Lee, D.H. et al. Целевото нарушаване на ROCK1 причинява инсулинова резистентност in vivo. J. Biol. Chem. 284, 11776–11780 (2009).

Чун, К.Х. и др. Регулирането на транспорта на глюкоза чрез ROCK1 се различава от това на ROCK2 и се контролира чрез полимеризация на актина. Ендокринология 153, 1649–1662 (2012).

Хил, Дж. и др. Острите ефекти на лептина изискват PI3K сигнализиране в хипоталамусните проопиомеланокортинови неврони при мишки. J. Clin. Инвестирам. 118, 1796–1805 (2008).

Al-Qassab, H. et al. Доминираща роля на p110beta изоформата на PI3K над p110alpha в регулацията на енергийната хомеостаза от POMC и AgRP неврони. Cell Metab. 10, 343–354 (2009).

Plum, L. et al. Подобрената PIP3 сигнализация в POMC невроните причинява активиране на KATP канала и води до чувствително към диетата затлъстяване. J. Clin. Инвестирам. 116, 1886–1901 (2006).

Cota, D. et al. Сигнализирането за хипоталамус mTOR регулира приема на храна. Наука 312, 927–930 (2006).

Fukuda, М. и сътр. Мониторинг на локализацията на FoxO1 в химически идентифицирани неврони. J. Neurosci. 28, 13640–13648 (2008).

Coppari, R. et al. Дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса: ключово място за медииране на ефектите на лептина върху глюкозната хомеостаза и двигателната активност. Cell Metab. 1, 63–72 (2005).

Mesaros, A. et al. Активирането на Stat3 сигнализирането в AgRP невроните насърчава локомоторната активност. Cell Metab. 7, 236–248 (2008).

Huo, L. et al. Зависим от лептин контрол на глюкозния баланс и двигателната активност от POMC неврони. Cell Metab. 9, 537–547 (2009).

Cowley, M.A. et al. Лептинът активира анорексигенни POMC неврони чрез невронна мрежа в дъгообразното ядро. Природата 411, 480–484 (2001).

Ren, D., Li, M., Duan, C. & Rui, L. Идентифициране на SH2-B като ключов регулатор на чувствителността към лептин, енергийния баланс и телесното тегло при мишки. Cell Metab. 2, 95–104 (2005).

Бейтс, С.Х. и др. Сигнализирането STAT3 е необходимо за регулиране на лептина на енергийния баланс, но не и възпроизвеждане. Природата 421, 856–859 (2003).

Xu, A.W., Ste-Marie, L., Kaelin, C.B. & Barsh, G.S. Инактивирането на сигнален преобразувател и активатор на транскрипция 3 в невроните на проопиомеланокортин (Pomc) причинява намалена експресия, леко затлъстяване и дефекти в компенсаторното хранене. Ендокринология 148, 72–80 (2007).

Dhillon, H. et al. Лептинът активира директно SF1 невроните във VMH и това действие на лептина е необходимо за нормална хомеостаза с телесно тегло. Неврон 49, 191–203 (2006).

Yoshii, A. & Constantine-Paton, M. Postsynaptic BDNF-TrkB сигнализиране при зреене на синапса, пластичност и болест. Dev. Невробиол. 70, 304–322 (2010).

Мелън, П.Л. и др. Обезсмъртяване на хипоталамусните GnRH неврони чрез генетично насочена туморогенеза. Неврон 5, 1–10 (1990).

Bjørbaek, C., Uotani, S., da Silva, B. & Flier, J.S. Различни сигнални способности на дългите и късите изоформи на лептиновия рецептор. J. Biol. Chem. 272, 32686–32695 (1997).

Bacia, K., Kim, S. A. & Schwille, P. Флуоресцентна кръстосана корелационна спектроскопия в живи клетки. Нат. Методи 3, 83–89 (2006).

Tong, Q., Ye, C.P., Jones, J.E., Elmquist, J.K. & Lowell, B. B. Синаптичното освобождаване на GABA от AgRP невроните е необходимо за нормално регулиране на енергийния баланс. Нат. Невроски. 11., 998–1000 (2008).

ван ден Пол, А.Н. и др. Невромедин В и гастрин-освобождаващ пептид възбуждат невропептид Y неврони на дъгообразното ядро ​​в нова трансгенна мишка, експресираща силен ренила зелен флуоресцентен протеин в NPY неврони. J. Neurosci. 29, 4622–4639 (2009).

Huo, L., Grill, H. J. и Bjorbaek, C. Дивергентна регулация на проопиомеланокортиновите неврони чрез лептин в ядрото на самотния тракт и в дъгообразното хипоталамусно ядро. Диабет 55, 567–573 (2006).

Balthasar, N. et al. Разминаване на пътищата на меланокортин в контрола на приема на храна и енергийните разходи. Клетка 123, 493–505 (2005).

Ким, М.С. и др. Роля на хипоталамуса Foxo1 в регулирането на приема на храна и енергийната хомеостаза. Нат. Невроски. 9, 901–906 (2006).

Благодарности

Бихме искали да благодарим на B. Kahn и T. Flier за ценни предложения; L. Huo, S.D. Ha, S. Baver, S. Yee, T. Liu, S.-M. Hong, N. Wang, D. Kim, B. Enkhjargal за техническа помощ и L. Wei за DN-Скала1 cDNA. Тази работа беше подкрепена от безвъзмездни средства от Националните здравни институти на САЩ (1R01DK083567 за Y.-B.K., 5R01CA127247 за S.W.L. и P30DK057521 за D.K.) и Американската асоциация за диабет (1-09-RA-87 за Y.-B.K.).

Информация за автора

Принадлежности

Отдел по ендокринология, диабет и метаболизъм, Медицински център "Beth Israel Deaconess" и Медицинско училище в Харвард, Бостън, Масачузетс, САЩ

Hu Huang, Dong Kong, Chianping Ye, Shuichi Koda, Dae Ho Lee, Janice M Zabolotny, Christian Bjørbæk, Bradford B Lowell & Young-Bum Kim

Университет по медицина и наука Gachon, Медицински факултети, Институт за рак и диабет Lee Gil Ya, Инчхън, Корея

Kyung Hee Byun, Byung-Chul Oh, Bonghee Lee & Young-Bum Kim

Център за кожна биология, Обща болница в Масачузетс и Медицинско училище в Харвард, Чарлстаун, Масачузетс, САЩ

Катедра по вътрешни болести, Институт за науки за живота на Асан, Университет по медицински колеж в Улсан, Сеул, Корея

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar