Резюме

Заден план

Хроничното възпаление е свързано както със затлъстяването, така и с диабета. Нашата цел беше да проучим до каква степен това възпаление допринася за връзката между затлъстяването и диабета.

затлъстяване

Методи

Използвайки дизайн на случай-кохорта, ние проследихме 567 лица на средна възраст, които са развили диабет и 554, които не са над 9 години в рамките на проучването ARIC. Претеглените анализи на пропорционалните опасности на Cox позволяват статистически извод за цялата кохорта.

Резултати

Затлъстелите индивиди (ИТМ> 30 kg/m 2), в сравнение с тези с ИТМ 2, показват голям повишен риск от развитие на диабет (HR [затлъстяване] = 6,4, 95% CI 4,5–9,2), както и тези с най-висок ( в сравнение с най-ниския) квартил на обиколката на талията (HR [талия] = 8,3, 95% CI 5,6–12,3), в анализи, съобразени с възрастта, пола, етническата принадлежност, учебния център и родителската история на диабета. По-специално, по-нататъшното коригиране на маркерите за адипонектин и възпаление намалява наполовина величината на тези асоциации (HR [затлъстяване] = 3,2, 95% CI 2,1-4,7; и HR [талия] = 4,2, 95% CI 2,8-6,5). При подобно моделиране, отслабването, получено чрез добавяне на инсулин на гладно, вместо тези маркери, е само малко по-изразено HR [затлъстяване] = 2,7, 95% CI 1,7–4,1; и HR [талия] = 3,6, 95% CI 2,3–5,8).

Заключения

Значителното намаляване на връзката затлъстяване-диабет след отчитане на маркери за възпаление и адипокини показва тяхната основна роля в пътищата, водещи до поява на диабет при възрастни със затлъстяване.

Заден план

Диабетът е здравословен проблем, който поражда все по-голямо безпокойство. Световната здравна организация изчислява, че 2,9 милиона смъртни случая годишно се дължат на диабета и този брой вероятно ще се увеличи с повече от 50% през следващото десетилетие [1]. Голяма част от това бреме може да се обясни с драстичното покачване на нивата на затлъстяване [2]. Добре установено е, че затлъстяването е един от най-силните рискови фактори за диабет, но причинно-следствените механизми за тази връзка не са напълно установени [3].

Доказано е, че затлъстяването води до функционални и морфологични увреждания на отдалечени тъкани чрез циркулиращи фактори [3–5]. Hotasmiligil за пръв път предлага през 1994 г., че възпалението е ключов компонент на връзката затлъстяване-диабет [6]. В проучването за риск от атеросклероза в общностите (ARIC) ние демонстрирахме, че леко състояние на възпаление предшества и предсказва диабет тип 2, независимо от други рискови фактори, включително затлъстяването [7]. През последното десетилетие бяха наблюдавани значителен брой изследвания върху хора и животни в подкрепа на ролята на възпалението и адипокините в развитието на диабет [8]. Доколкото ни е известно, до каква степен възпалителните процеси и инсулиновата резистентност допринасят за свързването на затлъстяването и диабета, не е оценявано в епидемиологичен контекст.

Проучването ARIC предлага уникална възможност да се изследва това чрез проучване на случай-кохорта, богато на измервания на възпалителни маркери и адипокини. По този начин ние изследвахме възможната роля на възпалителните процеси, както се посочва от биомаркери и адипокини в асоциацията затлъстяване-диабет, чрез количествено определяне на степента на намаляване на силата на асоциацията затлъстяване-диабет, като се вземат предвид тези фактори.

Методи

Субекти

Дефинирахме родителската история на диабета като доклад за диабета при всеки от родителите, а хипертонията като кръвно налягане в седнало положение 140/90 mm Hg или повече или използване на антихипертензивно лекарство.

Използвахме оценка [9], варираща от 0 до 6, за да посочим системно възпаление с нисък клас, приписвайки 1 точка за стойност, по-голяма от медианата на кохортната проба за всеки от шестте маркера на възпалението: IL-6, C- реактивен протеин, орозомукоид, сиалова киселина, брой бели кръвни клетки и фибриноген. Лабораторните измервания и коефициентите на надеждност за тези измервания са описани в предишни доклади [9–12]. Компонентът на комплемента 3 беше измерен чрез имунотурбидиметричен анализ, с коефициент на надеждност 0,67.

Статистически анализ

Резултати

Характеристиките на случаите и случаите, които не са докладвани, са докладвани по-рано [11]. Накратко, кохортата е съставена от възрастни в САЩ на възраст 45–64 години. Според критериите за ИТМ 31% от индивидите от случайната проба на кохортата (n = 650) са с нормално телесно тегло (18,5 2), 41% са с наднормено тегло (25 ≤ ИТМ 2) и 28% са с наднормено тегло (ИТМ ≥ 30 kg/m2) на изходно ниво. Средните стойности на ИТМ са 26,9 (95% CI: 26,4–27,5) за мъжете, 26,8 (95% CI 26,4–27,4) kg/m 2 за жените и са по-високи при афро-американците (28,8, 95% CI 28,1–29,5 kg)/m 2) от белите (26,4, 95% CI 25,9–26,9 kg/m 2). Според критериите от Третия доклад на критериите на Националната образователна програма за холестерол (NCEP) [14], 52% от хората в случайната извадка от кохортата са представили коремно затлъстяване на изходно ниво (обиколка на талията> 102 cm за мъжете и> 88 cm за Жени). При тази популация най-високият квартил на обиколката на талията е> 102 cm при мъжете и> 101 cm при жените, а първият квартил на обиколката на талията е Таблица 1 Корелации на Спиърман за затлъстяване с възпаление и метаболитни променливи в кохортната случайна проба (n = 650)

Таблица 2 показва прогресивни паралелни модели за диабет, като се вземат предвид затлъстяването и наднорменото тегло (според ИТМ и двете категории в един и същ модел), обиколката на талията и инсулина на гладно като основни променливи на експозиция. Затлъстяването, в сравнение с нормалното телесно тегло, е силен рисков фактор за диабет (HR = 6,4, 95% CI 4,5–9,2), коригирано според възрастта, пола, етническата принадлежност, учебния център и родителската история на диабета. Включването на адипонектин и след това на други адипокини и маркери за възпаление значително намалява степента на асоциацията (HR = 4,7, 95% CI 3,2-6,8 и 3,2, 95% CI 2,1-4,7, съответно). Подобен модел на асоциации е наблюдаван, когато наднорменото тегло (25 kg/m 2 ≤ BMI 2) и обиколката на талията са основните променливи на експозицията. Въпреки че същият модел се наблюдава и когато инсулинът на гладно е основната експозиция, минимално коригираното съотношение на риска е малко по-голямо, а намаляването с корекция на адипонектин - по-изразено. След включването на адипокин лептина в тези анализи асоциацията леко се увеличи, особено при анализа на обиколката на талията. При допълнителна корекция за хипертония и други променливи, свързани с метаболитния синдром, асоциациите бяха допълнително намалени.

Тъй като инсулиновата резистентност се счита за централен механизъм в причината за диабет тип 2, ние извършихме подобни модели на прогресивна корекция, но добавяйки инсулин преди адипонектин и маркери за възпаление. Както се вижда в Таблица 3, корекцията на инсулина значително намалява размера на асоциацията затлъстяване-диабет. Независимо от това, по-нататъшното коригиране на маркерите на адипонектин и възпаление доведе до допълнителни големи намаления - HR [затлъстяване] от 2,7, 1,7–4,1 до 1,8, 1,2–2,9 и HR [обиколка на талията] от 3,6, 2,3–5,8 до 2,5, 1,6–4,1) . Корекцията с мярка HOMA-IR, вместо с инсулин, доведе до доста сходни резултати (данните не са показани). В тези анализи корекцията за лептин също доведе до значително увеличение на основните асоциации, особено когато беше анализирана обиколката на талията.

Не се наблюдава хетерогенност в модела на тези асоциации при категориите етническа принадлежност или пушене. Вторичен анализ, с изключение на 27 индивида, първоначално определени като неслучайни, но с гликемия след 75 g перорално натоварване с глюкоза ≥11,1 mmol/L при ARIC Visit 4, дава подобни резултати (данните не са показани).

Дискусия

При тази популация на средна възраст затлъстелите лица са имали над 6 пъти по-висок риск от развитие на диабет при тези с ИТМ по-малко от 25 kg/m 2 в модели, приспособяващи се към възрастта, пола, центъра, етническата принадлежност и родителската история на диабета. След като обаче беше извършена допълнителна корекция за маркери на адипонектин и възпаление, относителният риск от излишък (1-HR), мярката, която най-добре позволява сравнение на силата на основните асоциации на експозиция след различни корекции, спадна с повече от 50%. Подобни резултати се наблюдават, когато в моделите се разглеждат обиколката на талията и инсулинът на гладно вместо затлъстяване (Таблица 2). Степента на намаленията, наблюдавани при адипонектин и маркери за възпаление, е била почти толкова голяма, колкото тази при инсулин на гладно (Таблица 3), заместваща мярка за инсулинова резистентност, която е призната за основна проксимална причина за диабет тип 2.

Затлъстяването отдавна се счита за основен рисков фактор за развитието на диабет. Въпреки това, как той оказва своя ефект, е сравнително наскоро изследван със стабилни основни научни модели, например тези, включващи генно избиване [4]. Някога смятана за просто място за съхранение на енергия, мастната тъкан сега се счита за най-големия ендокринен орган на тялото, произвеждайки голямо разнообразие от междуклетъчни сигнални молекули - така наречените адипокини.

Адипонектинът е един от най-експресираните от тези молекули. Адипонектинът има множество функции, включително регулиране на AMPK, които стимулират усвояването на глюкозата в тъканите и минимизират чернодробната глюконеогенеза. Освен това адипонектинът има противовъзпалителни и сенсибилизиращи инсулина ефекти [15]. В тази базирана в общността проба от възрастни в САЩ [10], а сега и в много други [16], по-високите нива на адипонектин са свързани с по-ниска честота на диабет. С увеличаване на затлъстяването нивата на адипонектин падат. По този начин, забележимото намаляване на риска, наблюдавано с добавянето на този адипокин към модела, може да бъде обяснено, поне отчасти, като медиация на ефекта на затлъстяването.

Проучванията, изследващи различни маркери на възпалението при различни популации, сега потвърдиха нашата първоначална демонстрация, че нискостепенното възпаление предхожда и предсказва развитието на диабет при възрастни на средна възраст [8]. Предвид множеството пътища, участващи във възпалителните процеси и липсата на ясна роля за специфичните биомаркери в етиологията на диабета, ние използвахме тук оценка на възпалението, съставена от 6 различни маркера, както се използва в предишни ARIC проучвания [9]: комбинация от цитокин, четири реагента с остра фаза и броят на левкоцитите. Освен това коригирахме и други маркери на възпалението, измерени по-скоро в тази проба.

Дали намаляването на връзката между затлъстяването и диабета тип 2, установено с корекция за маркери за възпаление, се дължи на медиация или объркване от възпаление, не може да бъде установено в нашия набор от данни. До известна степен това вероятно се дължи и на двете.

В полза на медиацията е фактът, че затлъстяването очевидно е провъзпалително състояние (обезит), с промени в експресията на гена на адипоцитите и с инфилтрация на възпалителни клетки, най-вече макрофаги [19] в мастната тъкан. Много маркери на възпалението се произвеждат от активирани адипоцити и/или в активирана мастна тъкан - IL-6, С-реактивен протеин и компонент С3 на комплемента са сред тези, които анализирахме тук. Сигналите, генерирани в мастната тъкан, както адипокини, така и други възпалителни молекули, след това водят до поразителни повишения в поредица от плазмени протеини, синтезирани от черния дроб (като фибриноген и орозомукоид) [9].

Ние [20] и други [21] обаче показахме, че нискостепенното хронично възпаление е силен предиктор за наддаване на тегло, което твърди по-скоро, поне отчасти, за объркване, при което възпалението би било често срещана причина и за затлъстяването, и чрез отделен механизъм, диабет тип 2. Възможен механизъм, обясняващ това объркване, е хроничният излишък, прием на храна, особено на провъзпалителни храни [22]. Излишният прием на храна върви ръка за ръка с развитието и поддържането на затлъстяването, а излишъкът от консумация е доказан като противовъзпалителен [23].

Сравнителните изследвания подкрепят тези резултати. Ендоплазматичният ретикулум (ER) е основно място за вътреклетъчен синтез на протеини, липиди и стероли. При балансиране на вътреклетъчното търсене и предлагане в процеса на конструиране на нови молекули, ER се оказа също така основен генератор на метаболитни и възпалителни сигнали. ER стресът е ранна последица от излишъка на хранителни вещества и причина за развитието на възпаление и инсулинова резистентност [24-28]. ER стресът, освен че индуцира експресията на провъзпалителни цитокини, също е източник на реактивни кислородни видове, които стимулират провъзпалителни медиатори [24]. Освен това, излишъкът от енергийни доставки на митохондриите води до оксидативен стрес чрез разединяване на електронната верига с освобождаване на супероксид [29], провъзпалително събитие, което води до неблагоприятен метаболитен резултат не само по отношение на инсулиновата резистентност, но може би и по отношение на бета клетки функционират [30].

Повишеният риск за основните експозиции след добавяне на лептин към моделите заслужава интерпретация. Този адипокин има известни действия, които предпазват от развитието на диабет [31], но неговите нива са значително повишени при затлъстели индивиди, вероятно отчасти, за да компенсират състоянието на лептинова резистентност. В предишни анализи показахме, че лептинът е основен рисков фактор за диабет при минимално коригирани модели, но въпреки това се появява като защитен фактор след корекция за затлъстяване, маркери за възпаление и инсулин [11]. Тук изглежда сме свидетели на подобен феномен - добавянето на лептин към нашите анализи за затлъстяване и диабет разкрива съпътстващ риск поради лептинова резистентност. Тъй като лептиновата резистентност е силно свързана с затлъстяването, увеличенията, наблюдавани при рисковите мерки за затлъстяване, изглежда отразяват този съпътстващ риск. Че нарастването на риска, наблюдавано за затлъстяване, е по-изразено, когато преди това асоциациите са били коригирани за инсулин (Таблица 3), може да отразява по-голяма корекция за лептинова резистентност. Тези вариации в относителния риск предполагат, че лептиновата резистентност е допълнителен важен медиатор на риска от затлъстяване, важен въпрос за бъдещи епидемиологични изследвания.

Счита се, че инсулиновата резистентност, заедно с отказ на бета-клетките, са основният окончателен общ път от затлъстяването до диабет тип 2. Намаляването на относителния риск от затлъстяване и диабет, наблюдавано при корекция на инсулина, е в съответствие с това мнение. Фактът, че маркерите на хроничното възпаление доведоха до подобно относително намаляване на риска, предполага голяма, ако не и почти еквивалентна роля на възпалителните пътища в причинно-следствената връзка на диабет тип 2.

Нашата интерпретация на тези анализи не трябва да се тълкува като предполагаща линеен път (нито множество линейни пътища) от затлъстяване до диабет тип 2. Несъмнено процесът е много по-сложен, като различни процеси се проявяват по причинно-следствените пътища, включително, сред тях, възпаление и инсулинова резистентност/отказ на бета-клетки. Предвид интеграцията на тези процеси и континуума при тяхното инсталиране с течение на времето, дефиницията на това, което е на първо място, е трудна за разглеждане епидемиологично и може да не е най-подходящият въпрос. Популационните подходи, като Менделова рандомизация, особено при изследване на възпалителни медиатори, могат да допълнят основни научни изследвания при по-нататъшно изясняване на ролята на хроничното възпаление при прогресията от затлъстяване до диабет тип 2 [38]. По-нататъшното изясняване на взаимодействията на възпалителните процеси с инсулинова резистентност/отказ на бета-клетки, както и с допълнителни фактори на метаболитния синдром, трябва да подобри нашето разбиране за причините за настоящата епидемия от диабет тип 2.

Заключения

Нашите открития, в съчетание с литературата, подкрепят основна роля на адипонектин и други възпалителни фактори в медиирането на прогресията от затлъстяване до диабет тип 2.