Рафт за книги на NCBI. Услуга на Националната медицинска библиотека, Национални здравни институти.

рафт

StatPearls [Интернет]. Островът на съкровищата (Флорида): публикуване на StatPearls; 2020 януари-.

StatPearls [Интернет].

Вивександип Тогулува Чандрасекар; Савио Джон .

Автори

Принадлежности

Последна актуализация: 16 август 2020 г. .

Въведение

Синдромът на Gilbert е най-честото наследствено нарушение на метаболизма на билирубина, водещо до намалена глюкуронизация на билирубина. Августин Николас Гилбърт описва състоянието за първи път през 1901 г. То се нарича още болест на Meulengracht или конституционална чернодробна дисфункция или фамилна нехемолитична жълтеница. Обикновено това е доброкачествено състояние, характеризиращо се с повтарящи се епизоди на жълтеница. Пациентите обикновено са безсимптомни, с изключение на откриването на иктер или жълтеница. Обикновено не е необходимо лечение. [1] [2] [3] [4]

Етиология

Епизодите на жълтеница могат да бъдат предизвикани от няколко фактора като гладуване, дехидратация, заболявания, които протичат в момента, пренапрежение, стрес, хемолиза или менструация. Чрез намаляване на общия прием на калории на 400 Kcal на ден или на нормална калорична диета без липиди, тези пациенти могат да имат повишение на плазмената концентрация на билирубин до три пъти нормално в рамките на 48 часа. Плазменият билирубин се връща към нормалните нива в рамките на 24 часа след нормална диета. За това са постулирани няколко теории, които включват повишено циклиране на билирубина чрез ентерохепатална циркулация, намалено конюгиране поради намаляване на нивата на UDP-глюкуронова киселина, която е ко-субстрат в глюкуронирането, както и повишено натоварване на билирубин, което се освобождава от адипоцитите.

Епидемиология

Съобщава се, че разпространението на синдрома на Gilbert е между 4% и 16% при различните популации. По време на юношеството има промяна в концентрацията на половите стероиди, което влияе върху метаболизма на билирубина, което води до повишени нива на билирубин. Следователно повечето пациенти със синдром на Gilbert присъстват през пубертета. Също така се наблюдава по-често при мъжете поради по-високото ниво на ежедневно производство на билирубин.

Патофизиология

Уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазата (UDP-глюкуронозилтрансфераза, UGT) е група ензими, които помагат за глюкуронирането на различни химикали в организма за метаболизма и екскрецията. UGT1A1 е ензимът, който е отговорен за конюгирането на глюкуронова киселина с билирубин за метаболизма на билирубина. UGT1A1 конюгира глюкуроновата киселина с билирубин и я превръща във водоразтворимо вещество, което може да се екскретира в жлъчката. Повече от 100 мутации са замесени в причинно-следствената връзка на синдрома на Gilbert, но двата най-често срещани генотипа сред кавказците е хомозиготният полиморфизъм на две допълнителни основи (TA) в TATAA кутията на промоторната област на UGT1A1 ген. Допълнителните бази намаляват афинитета на свързващия протеин към кутията TATAA, причинявайки намалена генна експресия. Това води до 10% до 35% намаляване на активността на ензима UGT1A1. Пациентите проявяват този синдром само когато обикновено са хомозиготни за тази мутация и следователно той обикновено се наследява по автозомно-рецесивен модел. Изчислено е, че до 9% до 10% от общото население на Западния свят е хомозиготно спрямо варианта на промотора и до 42% от населението е хетерозиготно. [5] [6]

Хистопатология

Черният дроб изглежда нормален, с изключение на леко неспецифично натрупване на пигмент липофусцин в центролобуларните зони. Има и други леки аномалии, които могат да се видят при електронна микроскопия.

Токсикокинетика

Билирубин-UGT участва в метаболизма на естрогена и няколко други лекарства чрез глюкурониране. Следователно хората със синдром на Gilbert могат да бъдат податливи на токсичност от тези вещества, които изискват глюкурониране за метаболизъм. Иринотекан е едно от добре познатите лекарства с повишена токсичност при пациенти със синдром на Gilbert. Активният метаболит SN-38 може да се натрупа и да доведе до диария при тези пациенти. Atazanavir и Indinavir са антиретровирусно лекарство (HIV протеазни инхибитори), което може да повиши нивото на билирубин чрез намаляване на активността на UGT. Ацетаминофенът и толбутамидът са две други лекарства, които изискват глюкурониране, въпреки че клиничното им значение е неясно при тези индивиди. Натрупването на тези лекарства може теоретично да доведе до токсичност, но избягването на тези лекарства понастоящем не се препоръчва. Изследвания върху ацетаминофен при лица със синдром на Gilbert показват, че интравенозното приложение води до намалена глюкуронизация, но не и при перорално приложение.

История и физика

Повечето пациенти със синдром на Gilbert обикновено са безсимптомни, с изключение на периодични епизоди на жълтеница. Те обикновено се появяват първи през юношеството поради промени в концентрацията на половите стероиди. Когато синдромът на Gilbert се проявява в комбинация с други заболявания като наследствена сфероцитоза, дефицит на глюкоза-6-фосфатаза, кърмене, таласемия или други състояния, които могат да повишат нивата на неконюгирания билирубин, те могат да потенцират повишаването на нивото на билирубина. Въпреки че синдромът на Gilbert може да причини лека до умерена хипербилирубинемия при новородени при липса на някакво насложено хемолитично заболяване, той не причинява значително повишаване на неконюгирания билирубин при новородените, за да причини kernicterus. Съобщава се обаче, че причинява влошаване на новородената жълтеница, когато е свързано с други хемолитични състояния, които могат да доведат до керниктер. Някои пациенти могат да имат оплаквания като неразположение, умора, гадене, тревожност, загуба на апетит и дискомфорт в корема, но проучванията не са показали никаква връзка с тези симптоми и нивата на билирубина.

Оценка

Единствената значима лабораторна аномалия при пациенти със синдром на Gilbert е повишените нива на неконюгиран билирубин и те обикновено са под 3 mg/dL с конюгирани по-малко от 20% от нивата на билирубин. Когато е свързано с други патологични състояния, които повишават хемолизата, нивото може да бъде по-високо, но дори тогава обикновено е под 6 mg/dL. Диагнозата може да се предположи с повишени нива на неконюгиран билирубин при повторно изследване с нормална пълна кръвна картина, брой ретикулоцити, LDH, периферна цитонамазка и нормални нива на аминотрансферази и алкална фосфатаза. Трябва да се отбележи, че серумните жлъчни киселини на гладно са нормални. Няма роля за каквито и да било образни методи при липса на други лабораторни аномалии. Провокативни тестове, като например 48-часово бързо, наблюдение на повишаване на концентрацията на билирубин след нисколипидна и нискокалорична диета или след интравенозно приложение на никотинова киселина (която повишава осмотичната чупливост на червените кръвни клетки), наблюдение на спад в серумния билирубин ниво на прием на фенобарбитон (който индуцира чернодробния конюгиращ ензим) може да се обмисли, но те обикновено не се извършват. [7] [8] [4] [9]

Генетичното изследване може да се използва за потвърждение, когато диагнозата е трудна иначе. Те могат да бъдат тествани чрез използване на полимеразна верижна реакция или секвениране на ДНК-фрагменти за ДНК мутации в UGT1A1 ген.

Лечение/управление

Не се изисква специфично лечение за пациенти със синдром на Gilbert, тъй като те обикновено са асимптоматични. Разпознаването на разстройството и обсъждането на начина на наследяване е по-важно, за да се избегнат ненужни тестове при пациента и членовете на семейството. При пациенти със съпътстващи нарушения с повишени нива на билирубин, фенобарбитал може да се използва за намаляване на нивото на билирубина чрез индуциране на UGTs.