Per-Arne Svensson, PhD, Катедра по молекулярна и клинична медицина, Академия Sahlgrenska в Университета в Гьотеборг, SOS-sekr, Vita Stråket 15, SE-413 45 Гьотеборг (Швеция), Тел. +46 31 342 6736, факс +46 31 418 527, имейл [email protected]

промени

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Затлъстяване

Затлъстяването може да се опише като натрупване на мастна тъкан до степен, в която здравето може да бъде нарушено. Излишъкът от телесни мазнини, и по-специално от коремните мазнини, е свързан с множество усложнения, водещи до лошо здраве. С увеличаване на степента на затлъстяване нарастват рисковете от широк спектър от усложнения от затлъстяване и преждевременна смърт [1–3]. Определението за затлъстяване се основава на ИТМ, което се изчислява като тегло в килограми, разделено на височина в метри на квадрат (kg/m 2). Затлъстяването се определя като ИТМ по-голям от 30 kg/m 2, а наднорменото тегло се определя като BMI между 25 и 30 kg/m 2. В Европа разпространението на затлъстяването при мъжете варира от 4 до 28%, а при жените от 6 до 36%. Съществуват значителни географски различия, като честотата на разпространение в Централна, Източна и Южна Европа е по-висока от тази в Западна и Северна Европа [4]. В САЩ се изчислява, че около една трета от възрастното население е със затлъстяване [5].

Метаболитният синдром е термин, който се отнася до колекция от свързани със затлъстяването метаболитни аномалии/рискови фактори, които често се срещат едновременно при едни и същи индивиди [6]. Метаболитният синдром се определя по различни начини, но основните компоненти са затлъстяването, непоносимостта към глюкоза, инсулиновата резистентност, липидните нарушения и хипертонията, всички добре документирани рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания [7–10]. Наличните данни показват, че дори умереното намаляване на теглото при затлъстели пациенти води до подобряване на здравните резултати [11–13]. Може би намаляването на теглото има най-изразени ефекти върху риска от диабет. Проучванията показват, че интензивната промяна на начина на живот може да намали риска от развитие на диабет при пациенти с нарушен глюкозен толеранс [13, 14], а проучването на шведските затлъстели пациенти е установило драстично намаляване на честотата на диабета 10 години след бариатрична хирургия [15].

Лечение на затлъстяването

Затлъстяването е хронично състояние, което е трудно за лечение. Освен ако мастната тъкан не бъде отстранена хирургически (напр. Липосукция или оментектомия), единственият начин за загуба на мазнини е чрез отрицателен енергиен баланс. Теоретично това може да се постигне чрез намален прием на храна, намалено усвояване на енергия, увеличен разход на енергия или комбинация от тях.

Много нискокалорична диета (VLCD) или диета с много ниска енергия се определя като диета с енергийно съдържание по-малко от 800 kcal/ден, но която все още съдържа адекватни количества протеини, незаменими мастни киселини, въглехидрати и препоръчителните дневни дози от витамини и минерали. Обикновената храна се заменя с 3-5 хранения с VLCD заедно с 2–2,5 л неенергийна течност на ден. В края на периода на VLCD обикновената храна се въвежда отново постепенно за 2–4 седмици. В програмите за медицинско лечение VLCD често се използва в продължение на 12-16 седмици и води до средни загуби на тегло от 1,5-2,5 kg/седмица [16, 17]. VLCDs са показани главно при пациенти със затлъстяване с разстройства или рискови фактори, които могат незабавно да бъдат подобрени чрез загуба на тегло (напр. Диабет тип 2) и когато е необходима бърза загуба на тегло преди голяма хирургична процедура. Обикновено има възстановяване на теглото след програмите за лечение на VLCD и е от решаващо значение фазата на VLCD да бъде последвана от програми за активно поддържане на теглото [17].

Хирургията при затлъстяване осигурява най-голяма степен на трайна загуба на тегло за пациенти със силно затлъстяване [18]. Средно хирургичното лечение на затлъстяването води до 20–40 kg загуба на тегло и 10–15 kg/m 2 намаляване на ИТМ [19, 20]. Хирургично лечение на затлъстяване обикновено се обмисля за възрастни пациенти, ако имат ИТМ по-голям от 40 kg/m 2 или BMI по-голям от 35 kg/m 2 със сериозни съпътстващи заболявания като сънна апнея, захарен диабет или ставни заболявания [21].

Мастна тъкан

Мастната тъкан играе ключова роля в развитието на затлъстяване и метаболитни усложнения, функционирайки едновременно като запас на енергия и като основен ендокринен орган. Адипоцитът е основният клетъчен тип в мастната тъкан, но тъканта също се състои от клетки-предшественици на адипоцити, стромални съдови клетки, имунни клетки и нервни клетки [22]. При бозайниците има 2 вида мастна тъкан: бяла мастна тъкан, която има предимно съхраняващи енергията функции, и кафява мастна тъкан, която е предимно термогенна. Белите адипоцити се характеризират с една голяма липидна капчица, която заема по-голямата част от цитоплазменото пространство, докато кафявите адипоцити съдържат множество по-малки липидни капчици и голям брой митохондрии. Кафявата мастна тъкан е изобилна при малки бозайници и при новородени от по-големи бозайници, включително хора [23]. За разлика от това, което се смяташе преди, значителна част от възрастните хора притежават известно количество активна кафява мастна тъкан [24]. Това, което също може да има физиологично значение, макар все още да не е показано при хората, е, че белите адипоцити имат способността да придобиват кафяви адипоцитни характеристики под различни стимули [25–27]. Досега генната експресия в човешката кафява мастна тъкан е изследвана само в едно проучване [28].

Експресионно профилиране на човешка мастна тъкан по време на диета, индуцирана загуба на тегло

Експресионното профилиране с помощта на микрочипове се използва за изследване на гени и механизми, които могат да бъдат замесени в развитието на човешкото заболяване. Технологията Microarray дава възможност за едновременно измерване на нивото на експресия на хиляди гени. Микрочипът се състои от покрита стъклена повърхност, върху която са синтезирани или забелязани върху стъклената повърхност сонди за различни генни транскрипти. Пробите от белязана РНК се хибридизират с сондите на стъклената повърхност и количеството на всеки специфичен транскрипт може да бъде количествено определено чрез измерване на количеството флуоресценция, излъчвано от всяка сонда.

Експресивното профилиране се използва широко при разследването на човешкото затлъстяване. Няколко тъкани като хипоталамуса, червата и черния дроб играят ключова роля в развитието на затлъстяването и свързаните със затлъстяването метаболитни нарушения. Поради своята важност и относително лесна достъпност мастната тъкан е основното място, където е изследвана генната експресия.

Публикувани са няколко проучвания за профилиране на експресията, описващи промени в експресията в мастната тъкан по време на диета, индуцирана загуба на тегло (таблица 1). Интересно понятие е директното сравнение на тези проучвания, за да се получи общ отговор на въпроса кои гени в мастната тъкан се регулират чрез индуцирана от диетата загуба на тегло. Разликите между проучванията (напр. В изследваните популации, диетична намеса, степен на загуба на тегло и използваната система от микрочипове) правят подобни директни сравнения предизвикателни. Също така наскоро беше показано, че фактори като процедурите за събиране на биопсии оказват влияние върху експресивния профил [29].

В таблица 1 обобщаваме текущата литература по отношение на проучванията за профилиране на експресия на мастна тъкан при хора, изследващи въздействието на индуцирана от диетата загуба на тегло. Експресионното профилиране след бариатрична хирургия не е включено в тази таблица. Всички проучвания са използвали диети с намалена енергия и аспирация на игла на подкожната мастна тъкан, но те са докладвали различни основни открития. Това вероятно се дължи на разликите в дизайна на изследването и разликите в използваните платформи за микрочипове, но може също така да отразява, че различните изследователски групи избират да се фокусират върху различни аспекти на резултатите от профилирането на израз.

маса 1.

Проучвания за профилиране на експресия на мастна тъкан при хора, изследващи влиянието на индуцирана от диетата загуба на тегло

Индивидуално изчислени енергийни нужди

диета с ниско съдържание на мазнини и високо съдържание на въглехидрати

неотговарящи на диетата

отговарящи на диетата

[ii] Брой и пол на субектите, включени в анализа на микрочиповете.

[iii] b Всички 22 субекта в изследването до края на LCD.

Фиг. 1.

Схематична илюстрация на 2 основни модела на експресия на мастната тъкан, наблюдавани в проучването на VLCD с микрочипове в Гьотеборг. а Модел на генна експресия, който следва загубата на тегло на субектите (плътна линия) или обратния модел на загуба на тегло на субектите (пунктирана линия). б Модел на генна експресия, който следва калорийния прием на субектите (плътна линия) или обратния модел на калорийния прием на субектите (пунктирана линия). Wk = седмица.

Разделите по-долу подчертават някои от гените, идентифицирани като регулирани от индуцирана от диетата загуба на тегло в изследването с микрочипове в Гьотеборг VLCD и разглеждат съвременните знания за тези гени във връзка със затлъстяването и свързаните със затлъстяването нарушения.

Експресия на серумен амилоид в човешка мастна тъкан и връзка с метаболитни заболявания

Първоначално се смяташе, че серумният амилоид А (SAA) е само чернодробно получен протеин с остра фаза, показващ до хилядократно увеличение на концентрацията, когато е предизвикан от възпаление или инфекция [40, 41]. Въпреки това, използвайки профилиране на експресията, ние и други разкрихме, че човешката мастна тъкан е основно място на експресия за членове на семейството на SAA в остра фаза (т.е. SAA1 и SAA2) по време на не-остра фаза [36, 42, 43].

Затлъстяването е свързано с нискостепенно хронично възпаление, включително леко повишени нива на циркулиращи възпалителни фактори [44, 45]. Няколко наблюдения показват, че SAA е замесен както в метаболизма на глюкозата/липидите, така и в възпалението в мастната тъкан [46–49] и е възможно повишаването на нивата на SAA в циркулацията да допринесе за усложнения, свързани със затлъстяването, като атеросклероза и тромбоза [50, 51 ]. Yang et al. [43] показват, че in vitro лечението на изолирани човешки адипоцити с рекомбинантен SAA причинява значително увеличение на базалната липолиза. Освен това те показаха, че SAA е мощен провъзпалителен медиатор в стромално-съдовите клетки на мастната тъкан, моноцитите и ендотелните клетки [43]. Когато се освободи в циркулацията, SAA бързо се свързва с HDL, измествайки ApoAI и по този начин евентуално засягащ функцията на HDL. Няколко доказателства сочат към ролята на SAA-HDL при атеросклерозата [41, 52-54], а серумните нива на SAA се предлагат за предсказване на сърдечно-съдов риск [51, 55-57].

Добре установен факт е, че загубата на тегло е свързана с подобряване на системния възпалителен статус и е доказано, че загубата на тегло е свързана с намаляване на С-реактивния протеин, IL-6 и SAA [36, 58, 59] . В проучването на VLCD с микрочипове в Гьотеборг, експресията на SAA в мастната тъкан е била регулирана надолу по време на диета, индуцирана загуба на тегло. Експресията на SAA остава ниска и по време на фазата на повторно хранене на изследването [36]. Експресията на SAA в мастната тъкан също се отразява чрез намалени нива на SAA в серума, а нивата на SAA в серума корелират с общата и подкожната площ на мастната тъкан, BMI и серумния инсулин [36]. Yang et al. [43] са показали, че нивата на SAA mRNA и секрецията на SAA от мастната тъкан са свързани с BMI и че серумните нива на SAA намаляват значително след загуба на тегло. Освен това, подобрението на чувствителността към инсулин корелира с намаляването на нивата на циркулиращия SAA след загуба на тегло [43]. Промените в концентрациите на SAA също корелират с вариацията в ИТМ и с промените в възпалителните маркери в проучване на Poitou et al. [59].

Доказано е, че големият размер на адипоцитите е свързан с инсулиновата резистентност и че адипоцитната хипертрофия е независим предиктор за диабет тип 2 [60]. Показахме, че размерът на адипоцитите е важен за експресията на SAA, т.е. големите адипоцити експресират по-високи нива на SAA от малките адипоцити [61]. Освен това ние и Poitou et al. са показали, че експресията на SAA протеин също е свързана с размера на адипоцитите [61, 62]. Следователно се спекулира, че серумните нива на SAA могат да бъдат повлияни от размера на адипоцитите, но проучванията, опитващи се да идентифицират такава връзка, досега са довели до противоречиви резултати [43, 59, 63]. Въз основа на нашите резултати от скорошно проучване, ние предполагаме, че е важно да се вземат предвид мерките за гликемичен контрол и пол, когато се анализират корелациите между серумните нива на SAA и метаболитните и възпалителни параметри [64]. Не открихме обаче доказателства, че серумните нива на SAA са свързани независимо с размера на адипоцитите. Вместо това, нивата на SAA корелират с общо увеличаване на затлъстяването и възпалението [64].

Добре установено е, че стационарните серумни нива на SAA са силно свързани със затлъстяването, инсулиновата резистентност, диабет тип 2 и коронарната артериална болест [51, 65], но са необходими допълнителни проучвания, за да се установи дали SAA е просто невинен наблюдател или действителен причина за свързани със затлъстяването заболявания като диабет тип 2 и атеросклероза.

CIDE семейство

Локална система за сигнализация на активин В в мастната тъкан?

По време на базирано на микрочипове търсене на гени, специфично експресирани в човешки адипоцити, ние идентифицирахме гена на инхибин бета В (INHBB) като много силно експресиран в адипоцитите. Генът INHBB кодира активин βВ субединицата, която хомодимеризира, за да образува активин В [76]. Показахме, че експресията на INHBB в WAT е по-висока при затлъстели, отколкото слаби субекти [77]. Това е в съответствие с данните от проучването на VLCD с микрочипове в Гьотеборг, показващи, че експресията на INHBB в WAT е намалена както по време на фазата на ограничаване на калориите, така и на фазата на повторно хранене на изследването. Това показва, че самият калориен прием не е основен регулатор на експресията на INHBB [38]. Въпреки това, Hoggard et al. [78] наскоро показаха, че експресията на Inhbb в WAT на епидидима при мишки се регулира надолу по време на 24-часов период на гладуване и се връща към изходните нива по време на повторното хранене. В същото проучване те също така показват, че лечението с инсулин на първични култури от диференцирани адипоцити води до повишена експресия на Inhbb. Това предполага, че намалените нива на инсулин по време на проучването на VLCD с микрочипове в Гьотеборг могат да обяснят защо нивата на експресия на INHBB също са намалени по време на фазата на повторно хранене.

Заключения

Експресионното профилиране на човешката мастна тъкан по време на индуцирана от диетата загуба на тегло идентифицира няколко гена, които влияят върху човешкото затлъстяване и свързаното със затлъстяването метаболитно заболяване. Тези проучвания също така подчертават драстичните промени, които се случват в мастната тъкан по време на загуба на тегло. Изследването на множество времеви точки по време на индуцирана от диетата загуба на тегло и комбинацията от данни за профилиране на експресията от няколко източника позволяват на изследователите да получат по-подробна информация за регулирането на генната експресия в мастната тъкан. В бъдеще по-сложните експериментални дизайни и по-добрите аналитични инструменти най-вероятно ще увеличат познанията ни за механизмите от значение за развитието на човешкото затлъстяване и свързаното със затлъстяването метаболитно заболяване.