В пролетния брой на Herbalgram от 1999 г. (тримесечната публикация на Американския ботанически съвет) се появи писмо от трима лекари - Firenzuoli, Calapai и Gori - от Италия (1). В писмото им са представени данни от лабораторен експеримент с животни, който те са провели с екстракт от Citrus aurantium (източникът на китайските билки zhishi и zhiqiao), в заключение, че: "Това е допълнителен пример за лечебни растения, потенциално опасни за хората."

синефринът

Авторите са тествали това, което са нарекли като „специален екстракт“ от Citrus aurantium, който очевидно се различава значително от суровата билка, отварата от сурова билка или всеки друг общ препарат от билката, използван в традиционната или народната медицина. Техният екстракт, който може да е подобен на този, използван в продуктите за отслабване, е стандартизиран, за да съдържа 6% синефрин, съставна част, която обикновено се използва за оценка на качеството на лечебните цитрусови продукти. Но екстрактът има относително огромно количество алкалоид, който иначе се появява само в малки количества в билката. Всъщност техният препарат представлява около 25-кратна концентрация в сравнение с това, което обикновено се среща в китайските билкови цитрусови продукти, ниво, което може да бъде постигнато само с помощта на методи за екстракция, подходящи за концентриране на алкалоидната фракция.

Synephrine е лекарствен продукт в Европа (оксидрин; Sympatol), който първоначално е произведен като синтетично производно на амфетамин за употреба като симпатомиметик (т.е. стимулира симпатиковата нервна система). Тестването показа, че когато се дава от i.v. инфузия на здрави доброволци със скорост 4 mg/минута, синефрин повишава систолното и средното артериално кръвно налягане, повишава сърдечния индекс и намалява периферното съдово съпротивление (5); това е подобрител на сърдечната дейност. Тези ефекти не се съобщават в литературата за суровата билка, нейната отвара или други традиционни препарати от цитрусови материали, използвани в китайската медицина (вж. Таблица 1), но са признати като ефекти от инжекцията (чих-ши воден екстракт или изолиран синефрин), който се използва в Китай за лечение на шок (3), самостоятелно с женшен сапонини.

Екстрактът от Citrus aurantium, продаван под търговската марка Advantra Z, се съобщава от производителя, че ще бъде стандартизиран да съдържа 4% адренергични алкалоиди (виж по-долу), като доминиращият е синефрин, придружен от октопамин, хорденин и тирамин. Този екстракт или подобни подобни се използват при производството на диетични продукти като Herbal Phen Fuel (кръстен на фентермин, диетично лекарство, което наскоро беше пуснато на пазара поради неблагоприятни сърдечни ефекти) и X-treme FX (което означава: екстремни ефекти ); и за двата търговски продукта, които комбинират богатия на синефрин екстракт с други вещества (допълнителни екстракти от билки), се казва, че „изгарят мазнините“ чрез стимулиране на метаболизма.

Синефринът се среща практически във всички цитрусови продукти и се консумира от хората в малки количества, ако цитрусите са включени в диетата. Широко разнообразие от цитрусови материали, съдържащи синефрин, се използват в китайската медицина и обикновено се считат за нетоксични; наистина синефринът се използва като маркер за химическа идентификация и относително високото съдържание на синефрин е мярка за качеството на билките. Положителни ефекти на синефрин, главно за антиалергични приложения, са докладвани в литературата. Съобщава се, че суровите билкови материали, които съдържат синефрин, като цитрус (chenpi) и chih-shih (zhishi), имат антиалергични ефекти (6, 7), които отчасти се дължат и на съдържанието на флавоноиди (напр. Хесперидин, нобилетин). В китайската литература тези билки са описани като нетоксични. Комбинация от zhiqiao, chenpi и foshou е включена в китайско лекарство, наречено Weisu Granules, използвано за лечение на стомашно разстройство и раздуване на корема (14).

Следва описание на синефрина и цитрусовите материали, тяхната фармакология, клинично приложение и токсикология. Резултатите от италианското проучване изглежда представляват необичайна токсична реакция при приложената доза (относително ниска доза). Независимо от това, синефринът и силно концентрираните цитрусови продукти не трябва да се използват с конкретна цел за отслабване, тъй като дозата, необходима за постигане на тези ефекти, може да бъде достатъчна, за да доведе до нежелани реакции, особено след продължителна употреба.

Ефедринът, като лекарство, обикновено се прилага в дози от около 15-30 mg на път, до 45-90 mg/ден, като по-големи количества понякога се използват за лечение на астма (до около 150 mg/ден; ефедринът е заменен от други лекарства, така че сега се използва рядко за тази цел). Поради опасения относно нежеланите реакции към ефедрин, FDA на САЩ предлага да се ограничи дозата му в нелекарствени билкови продукти, с максимално препоръчително ниво от само 8 mg всеки път и само до 24 mg/ден. Суровият билков източник на ефедрин, ма-хуанг, обикновено се препоръчва в китайски текстове да се използва в количество от 1,5-9 грама на ден, с до 12 грама на ден за краткосрочна употреба. Обикновено предлаганият на пазара материал обикновено съдържа около 0,7% ефедрин (има и подобни алкалоиди в билката, като общото съдържание на алкалоиди достига около 1%). Ежедневното поглъщане на ефедрин в традиционните чайове (ако приемем пълната екстракция на ефедрина, присъстващ в билката; по-разумна оценка би била около 80%) е 10-80 mg. По този начин долният край на традиционното китайско ниво на дозиране (1,5-3,0 грама/ден) е това, което FDA предлага да бъде разрешено, докато горният край на нивото на дозиране съответства на типичното дозиране на лекарството (виж: Ефедрин: Действия и дозировка).

Синефринът се използва рядко като наркотик в Китай, понякога във високи дози за лечение на шок, подобно на използването на високи дози ефедрин при спешни случаи на астма. Прилага се чрез интравенозно капково или тласкане, с доза 20-60 mg. Използвайки воден екстракт от чихши в инжекционна форма, използваната доза в китайската медицинска практика съответства на 20-60 грама от билката, която може да съдържа 60-180 mg синефрин (3). Тези дози на цитрусовите алкалоиди са сходни на милиграм с тези на ефедрина. Приликите в химичната структура, дозировката и ефектите между синефрин и ефедрин предполагат, че те могат да бъдат сравнени директно. Синефринът също е предложен в китайската и западната медицинска литература като потенциално средство за лечение на бронхиална астма, както е ефедринът.

Цитрусовите видове, като chenpi, zhishi, zhiqiao и qingpi, обикновено се предписват от китайски лекари в количество от 3-9 грама на ден, което е диапазон на дозиране, подобен на този за ма-хуанг. При ниво на синефрин от около 0,25% и ако приемем, че всичко се извлича чрез отвара (както при ефедрина, добив от 80% би бил по-реалистичен), дневната доза от билките би осигурила около 7,5-22,5 мг синефрин, малко по-ниска от количеството ефедрин, използвано в китайските билкови чайове.

Въпреки че е трудно да се направят директни сравнения на тези дози при хора с дозите, дадени на лабораторни животни, стойността на милиграм на килограм за този обхват на дозирането на синефрин (при използване на телесно тегло от 70 kg) е 0,11-0,33 mg/kg. Като пример за дозиране, използвано преди това за лабораторни експерименти с животни, се осигурява синефрин, прилаган на морски свинчета с индуцирано от PAF (тромбоцитен активиращ фактор) увреждане на лигавицата на стомаха в доза от 5-20 mg/kg (7). Имаше нарастващ благоприятен ефект (възстановяване на увреждане на лигавицата) в този диапазон на дозиране, което е около 50 пъти по-голямо от обичайния прием при хора. Редица флавоноиди са известни, че помагат за излекуване на язва на стомаха, като подобряват производството на стомашна слуз (виж: Ролята на диетичните и билкови флавоноиди в стомашно-чревното здраве); това също е възможен ефект на цитрусовите флавоноиди.

При проучване на синефрин при мишки, използвайки тестове за неподвижност (окачване на опашката, принудително плуване; тестване на реакциите на симпатиковата нервна система), дози от 1-10 mg/kg преодоляват реакцията на неподвижност и при 30 mg/kg мобилността се нормализира ( 8). Спонтанната двигателна активност не се повлиява от дозите на синефрин от 0,3-10 mg/kg. При мишки доза от 20 g/kg foshou (Citrus medica) чрез инжектиране на IP повишава спонтанната двигателна активност за 2 часа и забавя смъртта поради стрихнин, пентилентетразол или кофеин (3); дозировката съответства на около 50 mg синефрин. В проучване на цингпи (Citrus reticulata) се съобщава за инжектиране на екстракт, съответстващ на 1 g/kg (около 2,5 mg/kg синефрин), подобно на доза от 10 ug/kg норепинефрин; Същото ниво на отговор е отчетено за 0,5 g/kg zhishi. Синефрин, изолиран от метанолния екстракт от цингпи, се прилага интравенозно на котки при 1 mg/kg, което премахва индуцираната от хистамин бронхиална констрикция (11).

При тези краткосрочни тестове обхватът на дозата на синефрин е над 100 пъти от 0,3 до 50 mg/kg, с ефективни дози в диапазона от 1-10 mg/kg (или по-високи) за отчетени благоприятни ефекти. Това е около 10-30 пъти дозата за човека (на база mg/kg), получена от лечебни цитрусови чайове.

Италианските автори на писмото Herbalgram са прилагали богат на синефрин екстракт от 2,5-20 mg/kg в продължение на 28 дни, който при 6% синефрин ще доведе до дневна доза от 0,15-1,2 mg/kg синефрин (по орален път ). Изглежда, че това количество съвпада с диапазона на дозите при хора доста добре, въпреки че горната доза, използвана в техния експеримент, е почти четири пъти по-висока от горното ниво, погълнато от хората, приемащи отвари от билката. Според авторите това количество синефрин (заедно с други вещества в екстракта, които не са посочени), когато се дава за период от няколко седмици (до четири седмици), води до намаляване на приема на храна и вода, загуба на тегло, аномалии на електрокардиографа и, в до 50% от случаите при най-високата доза, смърт. Но екстрактът също е причинил смърт в 10% от случаите при най-ниската доза, която е в рамките на дозата за човека. Тези ефекти са отбелязани в рамките на 28 дни от ежедневното приложение.

Според доклада за токсикологията на Pharmacology and Applications of Chinese Materia Medica (3), „zhishi има ниска токсичност и широк диапазон на безопасност“. За zhishi LD50 (единична доза, която причинява смърт при 50% от животните) за тази билка при мишки е съобщено по-рано като 71 грама/kg (3). При 0,25% синефрин в билката това съответства на 177 mg/kg. Как може един такъв на пръв поглед безопасен материал, изискващ много висока доза да бъде токсичен, да стане толкова опасен при 1/100 от тази доза, когато се използва само за няколко седмици? За сравнение, LD50 на ефедрин е установен на 50-350 mg/kg в зависимост от тестваното животно и начина на приложение. Това е приблизително същото ниво като това за синефрин. Докато диетичните продукти, произведени с високи нива на ефедрин, са се оказали опасни, билковите чайове, използвани в китайската медицина, не са; както е описано по-горе, дозата на махуан и цитрусови материали, използвани в китайската медицинска практика, е приблизително еднаква.

Може да има редица обяснения за привидно екстремните нежелани реакции на специалния екстракт от Citrus aurantium, използван в италианското проучване. Едно би било, че използваният специален екстракт е приготвен по такъв начин (не непременно умишлено), така че да се изолира група от съединения с много по-висока токсичност от суровата билка или отделни компоненти. При нормалния процес на получаване на екстракти от гореща вода е обичайно веществата да се концентрират с фактор 4-6, но този специален екстракт има концентрация на синефрин, която е около 25 пъти по-висока от суровия материал. Вероятно е процесът на екстракция да изведе някои други вещества на необичайно високи нива. Процедурата за получаване на добър добив на синефрин почти със сигурност би концентрирала подобни вещества, като N-метилтирамин, алкалоид, който също присъства в плодовете със свойства, подобни на синефрин. N-метилтираминът служи като предшественик на производството на синефрин (чрез отстраняване на една хидроксилна група); това е едно от съединенията, обвинявани за токсичността при говеда и коне от храненето с плевелите Palicourea (12).

Освен това в цитрусовите плодове има малки количества метилхесперидин и неговите халконови производни; те са по-токсични от компонента хесперидин (виж по-долу), който присъства в много по-големи количества. Метилхесперидин може да има при високи нива отрицателни ефекти, подобни на тези, съобщени за специалния екстракт от цитрусови плодове, използван в проучването, включително инхибиране на апетита и сърдечни ефекти. Може би някои от тези съединения също са концентрирани в екстракта.

Второ, доставянето на много силно концентрирани екстракти на животните може да е предизвикало по-интензивен аноректичен отговор, отколкото би се получил, когато се приемат по-разредени форми на билковия екстракт или когато се приема една и съща дневна доза на няколко разделени дози, както е обичайната практика в Китай и с билкови предписания другаде. В този случай хранителните дефицити, вторични на аноректичния отговор, може да са допринесли за наблюдаваните резултати от сърдечна нестабилност. Специалният екстракт с 6% синефрин е по-силно концентриран от Advantra Z, използван в диетични продукти, който има общо съдържание на алкалоиди 4%, което предполага, че разликите в състава и ефектите могат да бъдат резултат от използваните различни методи за екстракция.

Докато синефринът съставлява само около 0,25% от китайските лечебни цитрусови продукти, има много по-големи количества от други компоненти. Например в ченпи (кора от цитрусова ретикулата) има етерични масла (1,5-2,0%; с лимонен като доминиращ компонент; в жиши лимононът и линалоолът са основни компоненти) и флавоноиди (с хесперидин, основният флавоноид, на 8,4 % и други, довеждащи общата стойност до около 10%). Въпреки че е малко вероятно етеричните масла да придружават алкалоиди в процеса на екстракция, флавоноидите понякога могат, в зависимост от тяхната структура на участващите съединения и използваните методи в процеса на екстракция.

Хесперидин, подобно на синефрин, е превърнат в наркотик в Китай. Таблетка хесперидин, самостоятелно или с добавени други вещества, се дава в Китай за лечение на коронарна болест и различни нарушения на кървенето (като кръвоизлив в ретината, менорагия и хемофилия). Съобщава се, че производни на хесперидин имат силни сърдечно-съдови ефекти (3). Метилхесперидинът е основният компонент на китайските лекарства, наречени Maitong (което означава: за отваряне на съдовете) и Maishujing (което означава: разширител на съда), последният с 10 mg/таблетка метилхесперидин, използван за лечение на хипертония. Въпреки че тези съединения са безопасни за употреба в посочената доза, значително по-високите количества могат да бъдат токсични. Чрез интравенозно инжектиране метилхесперидинът е 8 пъти по-токсичен от хесперидина, вероятно поради наличието на халконови производни на метилхесперидин в изолата. Неохесперидин дихидрохалкон, прилаган при животни на високи нива, води до лека депресия на растежа, придружена от намаляване на приема на храна (13). В препарата, използван в италианското проучване, 6% е синефрин, но какви са останалите 94%?

Докладът за токсичността, представен като писмо без много подробности, вероятно би трябвало да има различно формулирано заключение, което не предполага, че констатациите служат като пример за потенциалните опасности от билките. Разкритата опасност е свързана със специализиран екстракт, който се различава значително от обичайните билкови материали. Независимо от това е полезно да се предупреждават хората за използване на лекарства, билкови или синтетични, да се опитат да заместят добрите навици в диетата и упражненията (вж.: Използването на билки при затлъстяване: документ за позицията на ITM). В този случай няма малко съмнение, че ако в продукта се осигури достатъчно синефрин - и други вещества, изолирани заедно с него, това може да причини вреда, както очевидно е случаят с високите дози химически подобен ефедрин при някои загуби на тегло продукти.

От друга страна, използването на цитрусови вещества в традиционната китайска билкова медицина или тяхната подобна употреба в европейската билкова медицина (Citrus aurantium се споменава в докладите на Германската комисия E), не трябва да бъде обезсърчавано от тези резултати. Специализираните висококонцентрирани екстракти не трябва да се изобразяват просто като билки; те са уникални вещества, получени от билки. Ако екстракт, подобен на описания в писмото, се използва като продукт за отслабване, тогава този продукт трябва да бъде идентифициран като потенциално вреден.