Подобни теми на научна статия по биологични науки, автор на научна статия - Мишел Виводу, Андре Терзич

Академичен изследователски труд на тема „Стратегията за борба с антибиотиците е насочена към предпазни мерки за енергийната икономика“

L ± TIM mittnTTf TTT fil LL \ Li

борба

II II I II I _LU 334 iER ± pg ± ngB flftfl jf + T TT, -r «^,

1. Aiuti, A, Cattaneo, F, Galimberti, S, Benninghoff, U, Cassani, B, Callegaro, L et al. (2009). Генна терапия за имунодефицит поради дефицит на аденозин дезаминаза. N Engl J Med 360: 447-458.

2. Biffi, A, Montini, E, Lorioli, L, Cesani, M, Fumagalli,

F, Plati, T et al. (2013). Генната терапия на лентивирусни хематопоетични стволови клетки е от полза за метахроматичната левкодистрофия. Наука 341: 1233158.

3. Налдини, L (2011). Ex vivo трансфер и корекция на гени за клетъчни терапии. Nat Rev Genet 12: 301-315.

4. Chuah, MK, Evens, H и VandenDriessche, T (2013). Генна терапия за хемофилия. J Thromb Haemost 11 (доп. 1): 99-110.

5. Moayeri, M, Ramezani, A, Morgan, RA, Hawley, TS и Hawley, RG (2004). Устойчива фенотипна корекция-

миция след онкоретровирусна медиирана експресия на биоинженерен човешки фактор VIII ген в дългосрочни хемопоетични репопулиращи клетки. Mol Ther 10: 892-902.

6. Follenzi, A, Raut, S, Merlin, S, Sarkar, R and Gupta, S (2012). Роля на трансплантацията на костен мозък за коригиране на хемофилия А при мишки. Кръв 119: 5532-5542.

7. Shi, Q, Wilcox, DA, Fahs, SA, Fang, J, Johnson, BD, Du, LM et al. (2007). Генетична терапия с фактор VIII, получена от тромбоцити, медиирана от лентиви при миша хемофилия A. J Thromb Haemost 5: 352-361.

8. Kuether, EL, Schroeder, JA, Fahs, SA, Cooley, BC, Chen, Y, Montgomery, RR et al. (2012). Лентивирус-медиирана тромбоцитна генна терапия на миша хемофилия А със съществуващ имунитет срещу фактор VIII.

J Thromb Haemost 10: 1570-1580.

9. Wang, X, Shin, SC, Chiang, AFJ, Khan, I, Pan, D, Rawl-ings, DJ et al. (2015). Вътрекостното доставяне на лентивирусни вектори, насочени към експресия на фактор VIII в тромбоцитите, коригира миша хемофилия А. Mol Ther 23: 617-626

10. Agudo, J, Ruzo, A, Kitur, K, Sachidanandam, R, Blander, JM и Brown, BD (2012). TLR и не TLR медииран вроден отговор на лентивируси ограничава навлизането на хепатоцити и може да бъде подобрен чрез фармакологична блокада. Mol Ther 20: 2257-2267.

11. Wang, CX, Sather, BD, Wang, X, Adair, J, Khan, I, Singh, S et al. (2013). Рапамицин облекчава съпротивлението на трансдукция на лентивирусен вектор в хемопоетични стволови клетки при хора и мишки. Кръв 124: 913-923.

Стратегията за борба срещу затлъстяването е насочена към предпазните мерки за енергийната икономика

Мишел Виводу1-3 и Андре Терзич4

Основна бариера при управлението на затлъстяването е, че ограничаването на калориите предизвиква енергоспестяващи реакции, които са се развили за предотвратяване на загуба на телесно тегло. ATP-чувствителните калиеви канали (KATP) са идентифицирани като предпазни средства, контролиращи енергийните разходи в скелетните мускули и по този начин ключови фактори, определящи телесното тегло.1 В този брой на Molecular Therapy, Koganti и колеги съобщават за успешно намаляване на мускулната енергийна ефективност чрез целенасочени интрамускулни инжекции на проникващите в клетките vivo-морфолинос, за да се предотврати транслацията на образуващата порите субединица Kir6.2 на канала.2 В това елегантно проучване на доказателство за концепция авторите демонстрират локално намаляване на експресията и функцията на канала на KATP, което от своя страна води до увеличаване в свързаната с дейността консумация на енергия, без да се нарушава толерантността към упражненията. Този доклад отваря нов път на разследване в целеви

Wniversité Grenoble Alpes, Institut de Biologie Structurale, Гренобъл, Франция; 2Centre National de la Recherche Scientifique, Institut de Biologie Structurale, Гренобъл, Франция; 3CEA, Institut de Biologie Structurale, Гренобъл, Франция; 4Център за регенеративна медицина, клиника Майо, Рочестър, Минесота, САЩ

Кореспонденция: Michel Vivaudou, Institut de Biologie Structurale, 71 Avenue des Martyrs, 38044 Гренобъл, Франция. Имейл: vivaudou @ ibs.fr или André Terzic, Център за регенеративна медицина, клиника Mayo, 200 First Street SW, Рочестър, Минесота 55905, САЩ. Имейл: [email protected]

терапии, целящи да контролират управлението на теглото.

Затлъстяването отразява дисбаланс между приема на калории и разходите. Понастоящем повече от 1 милиард възрастни по света се считат за наднормено тегло, което подчертава разрастващата се епидемия.3 Глобалното разпространение на затлъстяването е довело до голяма ескалация на съпътстващите заболявания, свързани с увеличаване на общата смъртност.4 Освен интензивното консултиране и промяната в начина на живот, различни стратегии преследва се насочване към загуба на тегло.5 Напредъкът се отразява от одобрението на Американската администрация по храните и лекарствата на нови лекарства за хронично управление на теглото при пациенти със затлъстяване, като лоркасерин и фентермин/топирамат. И все пак медикаментозната терапия срещу затлъстяване е до голяма степен неуспешна поради липса на ефикасност, лошо придържане и неблагоприятни ефекти.6 Изясняването на молекулярните пътища, които стоят в основата на равновесието между приема на калории и разходите, е необходимо за информиране на избора на обещаващи терапевтични цели. Всъщност по-задълбочен поглед върху вродените механизми, регулиращи апетита, излагането на хранителни вещества и енергийния баланс е оправдан, за да помогне в откриването и бъдещото развитие на терапиите от следващо поколение.

Стимулирането на енергийните разходи може да бъде мощна стратегия за лечение на затлъстяване. KATP каналите, изразени при висока плътност в набраздени мускули и други възбудими тъкани, са установени мембранни сензори на ATP/ADP.7-9 Предполага се, че

в условията на енергиен дефицит, активирането на канални комплекси би довело до защитна енергийна икономия, докато при енергиен излишък понижаването на регулацията на каналите KATP би увеличило термогенезата.10 Като такива, каналите KATP осигуряват предупреждение за ниско ниво на гориво, което сигнализира за забавяне на мускулните влакна и избягвайте необратимо изчерпване на енергията. Чрез строга регулация от аденинови нуклеотиди и интеграция с метаболитните пътища, мускулните канали KATP изглежда усещат както статични метаболитни нива, така и динамиката на потреблението на енергия, като по този начин поддържат оптимален баланс между загубеното производство на топлина и полезна механична работа.11 Без функционални канали на KATP, енергията ефективността намалява и мускулите изгарят повече калории от нормалното.1 По този начин загубата на тегло може да бъде постигната без допълнителни упражнения, чрез "просто" намаляване на активността на скелетните мускули KATP канали. Възможен е фармакологичен подход, тъй като са известни множество молекули, които модулират KATP канали чрез свързване с тяхната регулаторна субединица SUR.12 За съжаление, блокери на KATP канали, специфични за скелетните мускули, все още не съществуват и е малко вероятно да бъдат открити скоро, като се има предвид, че съпоставими канали (включващи изоформа SUR2) се срещат и в сърдечните и гладките мускули

В новата работа Koganti и колеги-лиги2 използваха алтернативен подход за намаляване на нивата на протеин чрез използване на антисенс олигонуклеотиди, опаковани като

Молекулярна терапия об. 23 бр. 4 април 2015

rT \ JrJnT \ JWH "TT \ I I I I I I I I I n ^ fitffJtifttt

морфолино за стабилност и свързан с гуанидинов дендример за вътреклетъчно доставяне („vivo-морфолинос"). 14 Използвайки мишки, авторите демонстрират, че е възможно селективно нокаутиране на KATP канали в определени скелетни мускули чрез интрамускулни инжекции на vivo-морфолини, насочени към Субединица на порите Kir6.2 на каналите.2 На молекулярно ниво приложението на vivo-морфолинос намалява трикратно нивата на Kir6.2 протеин (измерено с Western blot) и намалява функционалната експресия на канала в същата степен (измерено чрез техниката на кръпка ). Важното е, че тези ефекти се запазиха поне една седмица и близките мускули не бяха засегнати.

Изследването на Koganti et al. по този начин осигурява оригинален подход за насочване на зависимата от канала енергийна икономика на KATP, въвеждайки подходящ за целта експериментален инструмент и отваряйки спектър от нови-

сидерации. Кои и колко мускули трябва да бъдат насочени, за да се постигне значителна загуба на тегло? Колко предсказуеми, колко устойчиви и колко стабилни са ефектите на vivo-морфолиносите върху плътността на канала и крайния резултат? Има ли съпътстваща загуба на миозащита, предоставена от каналите на KATP, която по този начин би ограничила лечението до нетрениращи субекти? До каква степен генетичните манипулации са в основата на терапията и инвазивния режим на интрамускулно раждане, макар и осъществими, безопасни и ефективни в дългосрочен план? По този начин транслационната стойност на този обещаващ подход, като средство за управление на затлъстяването, се основава на по-нататъшни тестове с демонстрация на пространствена и времева ефективност и на безопасен терапевтичен индекс.

1. Алексеев, AE, Reyes, S, Yamada, S, Hodgson-Zingman, DM, Sattiraju, S, Zhu, Z et al. (2010). Сарколемалните ATP-чувствителни K + канали контролират енергийните разходи, определящи телесното тегло. Cell Metab 11: 58-69.

2. Koganti, SRK, Zhu, Z, Subbotina, E, Gao, Z, Sierra, A, Proenza, M et al. (2015). Нарушаването на експресията на Katp канал в скелетните мускули чрез целенасочено доставяне на олигонуклеотиди насърчава термогенезата, свързана с активността. Mol Ther 23: 707-716

3. Валентино, MA, Terzic, A и Waldman, SA (2010). Оразмеряване на фармакотерапията при затлъстяване.

Clin Transl Sci 3: 123-125.

4. Terzic, A и Waldman, S (2011). Хронични заболявания: възникващата пандемия. Clin Transl Sci 4: 225-226.

5. Rueda-Clausen, CF, Padwal, RS и Sharma, AM

(2013). Нови фармакологични подходи за управление на затлъстяването. Nat Rev Endocrinol 9: 467-478.

6. Ким, GW, Lin, JE, Blomain, ES и Waldman, SA

(2014). Фармакотерапия срещу затлъстяване: нови лекарства и нововъзникващи цели. Clin Pharmacol Ther95: 53-66.

7. Flagg, TP, Enkvetchakul, D, Koster, JC и Nichols, CG (2010). Мускулни KATP канали: скорошни прозрения за енергийно усещане и миозащита. Physiol Rev 90: 799-829.

8. Olson, TM и Terzic, A (2010). Човешки Katp chan-nelopathies: заболявания на метаболитната хомеостаза. Pflugers Arch 460: 295-306.

9. Terzic, A, Alekseev, AE, Yamada, S, Reyes, S и Olson, TM (2011). Напредък в сърдечните ATP-чувствителни K + chan-нелопатии от молекули към популации.

Circ Arrithm Electrophysiol 4: 577-585.

10. Reyes, S, Park, S, Terzic, A и Alekseev, AE (2010). KATP каналите обработват нуклеотидни сигнали в мускулен термогенен отговор. Crit Rev Biochem Mol Biol 45: 506-519.

11. Алексеев, AE, Hodgson, DM, Karger, AB, Park, S, Zingman, LV и Terzic, A (2005). АТФ-чувствителен K + канален канал/ензимен мултимер: метаболитно пробиване в сърцето J Mol Cell Cardiol 38: 895-905.

12. Джахангир, А и Терзич, А (2005). Катп терапевтични средства до леглото. J Mol Cell Cardiol 39: 99-112.

13. Moreau, C, Prost, AL, Derand, R и Vivaudou, M (2005). SUR, ABC протеини, насочени към отварящи канали на Katp. J Mol Cell Cardiol 38: 951-963.

14. Morcos, PA, Li, Y и Jiang, S (2008). Vivo-Morpholi-nos: непептиден транспортер доставя Morpholinos в широк спектър от миши тъкани. Биотехники 45: 61 3-623.

15. Kane, GC, Behfar, A, Yamada, S, Perez-Terzic, C, O'Cochlain, F, Reyes, S et al. (2004). АТФ-чувствителният нокаут на K + канал компрометира метаболитната полза от тренировките, което води до сърдечни дефицити. Диабет 53 (доп. 3): S169-S175.