Резюме

Заден план

Субклиничният хипотиреоидизъм (SH) се определя като серумни нива на тиреоид-стимулиращ хормон (TSH) над горната граница с нормални концентрации на свободен T4 (fT4). Управлението му остава предизвикателство. Целта на проучването е да се оценят клиничните и лабораторни находки, както и клиничното протичане на деца с SH, проследени в болница от трето ниво. Шестдесет и пет пациенти на възраст между 2 и 18 години са проучени ретроспективно.

Методи

Пациентите са проследявани за среден период от 9 месеца (диапазон от 6 месеца до 24 месеца). Онези, които нормализираха нивата на TSH, бяха изписани (група 1). Ако TSH продължи леко повишен (5-10 μUI/mL) с нормален fT4 и отрицателен TPOAb/TgAb, те се класифицират като група 2 и се проследяват полугодишно без лечение. Пациентите, чийто TSH повишава ≥10μUI/mL или които поддържат TSH 5-10μUI/mL и положителни TPOAb/TgAb, се считат за подходящи за терапия с тироксин (Група 3, G3).

Резултати

При 89% от нашите пациенти концентрациите на TSH спонтанно се възстановяват до нормални стойности или остават стабилни без лечение (Групи 1 и 2), докато по-малко от 11% прогресират до клиничен хипотиреоидизъм (Група 3). Изходният TSH е значително по-нисък в група 1, отколкото в група 3. В група 3 преобладаването на женския пол (71%) е по-високо и TPO антитела са налице при 85% от пациентите. Рискът от развитие на явен хипотиреоидизъм при пациенти с положителни антитела срещу щитовидната жлеза по отношение на тези, които нормализират TSH е 45 (95% CI 6.5–312.5).

Заключение

Изходният TSH, женският пол и наличието на автоимунитет на щитовидната жлеза са най-добрите предиктори за еволюцията до SH с течение на времето.

Заден план

Субклиничният хипотиреоидизъм (SH), известен също като изолирана хипертиротропинемия, се дефинира като серумна концентрация на тиреостимулиращ хормон (TSH) над горната граница на референтния диапазон и нормални концентрации на свободен T4 (fT4). Тази ситуация се среща при по-малко от 3% от децата и юношите [1, 2], но това е повод за безпокойство на родителите и лекарите от първичната помощ и представлява честа причина за насочване към педиатричен ендокринолог.

Нормалният диапазон на TSH (0,4–0,5 μUI/ml до 4,0–5,0 μUI/ml) зависи от използвания метод, като се установяват големи вариации между различните анализи на TSH. Идиопатичната SH се характеризира с леко повишаване на нивата на концентрации на TSH (5-10 μUI/ml) с периферни хормони fT4 и трийодтиронин в нормални граници, отсъствие на автоимунитет на щитовидната жлеза или други състояния, които могат да обяснят повишаването на TSH, като някои лекарства или генетични нарушения (синдром на Даун, псевдохипопаратиреоидизъм и други) и без клинични признаци или симптоми на тиреоидна недостатъчност.

Естественият ход на идиопатичната SH е неясен. Повечето пациенти нормализират стойностите на TSH и малък процент прогресира до явен хипотиреоидизъм [3,4,5,6,7]. Рискът от прогресия до явен хипотиреоидизъм зависи от причината за SH с висок риск при автоимунни форми. Липсват убедителни проучвания, които да определят дали тези деца с SH могат да се възползват от лечението с левотироксин [7,8,9].

От друга страна, неблагоприятните здравни резултати от SH в детска възраст остават противоречиви. Въпреки че може да не окаже неблагоприятно въздействие върху процесите на растеж и развитие [5, 8, 10], напоследък се свързва с наднормено тегло/затлъстяване и метаболитни аномалии [11, 12]. Въпреки това липсват проспективни проучвания, които да определят тези вредни ефекти.

Това проучване има за цел да анализира характеристиките и естествената еволюция на кохорта от деца с SH, насочени към болница от трето ниво.

Методи

Анализирахме ретроспективно пациенти, на които беше поставена диагноза SH и бяха насочени към Ендокринологичното отделение на нашата болница между 2014 и 2018 г. SH беше определена като концентрация на TSH, леко повишена (5-10 μUI/ml) с fT4 в рамките на нормалния референтен диапазон (0.7-1.48 ng/dL). Пациентите се оценяват по време на поставяне на диагнозата, на 3-ия месец и на всеки 6 месеца по време на проследяването, ако е необходимо.

Пациенти

Критериите за включване бяха следните: пациенти, насочени за SH на възраст от 2 до 18 години с поне два аналитични записа: един по време на диагностицирането и друг по време на проследяването. Пациенти под 2-годишна възраст, които са получили фармакологично лечение, което може да промени концентрациите на TSH (антиконвулсанти, антипсихотици, глюкокортикоиди, йод или богата на йод диета), са изключени. Също така изключихме пациенти с генетични синдроми или с остро заболяване. Всички пациенти са пребивавали в район край Средиземно море в йод-достатъчна популация.

Всички пациенти са имали пълен клиничен запис, физически преглед, включително антропометрични характеристики (ръст, тегло) и изследване на щитовидната жлеза по време на диагностицирането и по време на последващи посещения. Изчислихме индекса на телесна маса (ИТМ) и представихме резултатите като стандартно отклонение (SD) според възрастта и пола. Затлъстяването се разглежда, ако BMI-SD е над 2 за референтната популация. Взема се предвид нисък ръст, ако SD-височината е под 2 за референтната популация.

Тестът за функцията на щитовидната жлеза се състои от TSH, fT4 и автоантитела на щитовидната жлеза (анти-пероксидаза (TPOAb) и антитироглобулин (TgAb)). Ако е необходимо –п.е. с осезаема гуша, персистиращ повишен TSH или положителен автоимунитет– направен е ултразвук на щитовидната жлеза за оценка на размера и ехогенността на щитовидната жлеза.

Всички пациенти са имали леко повишена първоначална концентрация на TSH (5-10 μUI/ml) с fT4 в рамките на нормалния референтен диапазон. Пациентите са проследявани за среден период от 9 месеца (диапазон 6–24 месеца). Пациентите, които нормализират нивата на TSH при проследяване, са изписани (група 1, G1); среден период на проследяване 6 месеца (диапазон 3–9 месеца), докато тези, които персистират с повишен TSH, са проследени. Ако TSH продължи леко повишен (5-10 μUI/mL) с нормален fT4 и отрицателен TPOAb/TgAb, те се класифицират като група 2 (G2) и се проследяват полугодишно без лечение, среден период на проследяване 12 месеца (диапазон 9–24 месеци). Пациентите, чийто TSH повишава ≥10μUI/mL или които поддържат TSH 5-10μUI/mL и положителни TPOAb/TgAb (независимо от нивата на fT4), се считат за явен хипотиреоидизъм и подходящи за заместителна терапия с тироксин поради хипотиреоидизъм/тиреоидит (Група 3, G3), среден период на проследяване 12 месеца (диапазон 9–24 месеца).

Биохимични и хормонални определяния

Кръвни проби бяха взети в 8 часа сутринта след пост през нощта. Пробите се центрофугират и серумите се поддържат замразени при - 20 ° С до анализ. Анализът на серумния TSH се извършва с CLIA с помощта на инструмент на Abbott ARCHITECT (Abbott Diagnostics Division). Общият коефициент на вариация (CV) е 2 тест или точен тест на Ficher. Всички тестове бяха двустранни и с р стойност

Резултати

Проучването включва 65 пациенти с диагноза SH (51% жени). Средната възраст при поставяне на диагнозата е 7,75 (4,4–9,17) години. Клиничните и лабораторни находки по време на диагнозата са показани в Таблица 1. Основната причина за изследването на функцията на щитовидната жлеза е рутинно аналитично (41,5%, n: 27), затлъстяване (13,8%, n: 9), нисък ръст (12,3%, n: 8), астения (10,7%, n: 7) или други (18,4%, n: 14).

По отношение на клиничните характеристики, медианите на теглото, височината и ИТМ са в нормалните граници (- съответно 0,39SD, - 0,47SD и - 0,5SD) с 13,8% от затлъстяването и 12,3% от пациентите с нисък ръст. Нито един пациент не е имал гуша при физически преглед.

Има фамилна анамнеза за заболяване на щитовидната жлеза в 8 случая (12,3%).

По време на поставянето на диагнозата всички пациенти са били безсимптомни при дисфункция на щитовидната жлеза и тези пациенти са били наблюдавани без лечение.

Таблица 2 показва клиничните и лабораторни характеристики на пациентите, класифицирани в 3 различни групи според еволюцията. Концентрациите на TSH се връщат към нормалните граници при 44 пациенти (67,6%) (G1), 14 пациенти (21,5%) поддържат леко повишени концентрации на TSH с отрицателни антитела на щитовидната жлеза (G2) и 7 пациенти (10,7%) имат TSH ≥ 10 μUI/ml или TSH 5-10μUI/ml и положителен TPOAb/TgAb (6 пациенти) (G3).

Разпространението на жените е по-високо в G3 (71%), но в останалите две групи разпределението е подобно (50% в G1 и 57% G2). По отношение на възрастта, както и фамилната анамнеза за автоимунни заболявания, не са открити разлики между 3-те групи.

Средните изходни концентрации на TSH се различават между трите групи (p = 0,012), установени са значителни разлики в стойностите на TSH между G1 и G3 (F = 4,768; p = 0,016), докато не са открити разлики между G1 и G2 или между G2 и G3. Не са открити разлики в концентрациите на fT4 на изходно ниво между 3-те групи (F = 3.083; p = 0.053) (Фиг. 1). Процентното изменение на TSH при проследяване по отношение на изходното ниво е 47,8% намаление в група 1, 6,9% намаление в група 2 и 24,7% увеличение в група 3 (Таблица 2).

хипотиреоидизъм

Стойности на TSH на изходно ниво и проследяване. Пациентите са класифицирани в три групи според нивата на TSH в края на проследяването. Група 1 (G1): TSH ≤5μUI/mL (n: 44); Група 2 (G2): TSH 5-10μUI/mL, нормален fT4 и отрицателен TPOAb/TgAb (n: 14); Група 3 (G3): подходящ за терапия с тироксин поради TSH ≥10μUI/mL или TSH 5-10μUI/mL и положителен TPOAb/TgAb (n: 7)

Еволюцията на ИТМ е оценена по време на проучването и не е установена значителна разлика в разпространението на затлъстяването (BMI-SD> 2) по време на проследяването при всички пациенти (13,8 до 10,7%). По отношение на височината нямаше разлики.

Автоимунитет на щитовидната жлеза се наблюдава при 85% от пациентите с G3 и нито един от G1 и G2 (p> 0,001). Рискът от развитие на явен хипотиреоидизъм при пациенти с положителни антитела срещу щитовидната жлеза по отношение на тези, които нормализират TSH е 45 (95% CI 6,5–312,5).

От всички пациенти, 35,3% са претърпели ултразвук на щитовидната жлеза и структура, предполагаща тиреоидит (хетерогенен, хипоехогенен и в някои случаи разширен ултразвуков модел) е установена при 6 пациенти, всички в G3. Имаше 1 пациент с възли на ултразвук без други значими находки; останалите пациенти представиха нормален ултразвук.

Дискусия

Най-общо SH изглежда засяга по-малко от 3% от детската популация и обикновено показва естествен път към поддържане или спонтанно разрешаване в променливо време в повечето случаи (68–88%) и само в няколко случая прогресира до явен хипотиреоидизъм или автоимунен тиреоидит. Към днешна дата има малко изследвания, които оценяват SH и нейното развитие в детството [5, 10, 13, 14]. В нашето проучване повечето от пациентите или нормализират нивата на TSH, или поддържат нивата на TSH под субклинични стойности (89%). Само малък процент показва явен хипотиреоидизъм или автоимунен тиреоидит и се нуждае от лечение (11%). Тези данни са подобни на тези от 2-годишно проспективно проучване, представено от Wasniewska et al., При което 88% от пациентите нормализират o запазват нивата на TSH и 12% развиват хипотиреоидизъм [5].

В опит да предвидят събитията, Lazar et al. установи, че прогнозиращите фактори за трайни анормални нива на TSH са първоначалните TSH> 7,5 μUI/ml и женския пол [1]. Наскоро Gammons et al. заключи, че TSH> 8μUI/ml ще бъде граничната точка за насочване към педиатричен ендокринолог за оценка и управление [15]. Въпреки че поради малкия брой пациенти AUC не може да бъде оценена, за да се определи граничното ниво на TSH, което предсказва еволюция към хипотиреоидизъм, в нашата кохорта изходните нива на TSH на G3 са значително по-високи.

По отношение на теглото, в нашето проучване не са открити значителни промени между разпространението на затлъстяването на изходно ниво и по време на проследяването при всички пациенти, а BMI-SD не се влошава по време на проследяването при нито един пациент. Въпреки това, в групата G2, тези, които персистират с TSH 5-10μUI/mL, имат по-голямо разпространение на затлъстяването, което предполага, че то може да има роля за увеличаване на нивата на TSH. Смята се, че леко повишеният TSH е по-скоро следствие от затлъстяването, отколкото причината, като опит за увеличаване на енергийните разходи с подобряване на параметрите на функцията на щитовидната жлеза при понижаване на ИТМ, както беше споменато в множество проучвания [16,17, 18,19,20,21]. Противно на това, което може да се очаква, никой от пациентите със затлъстяване не е принадлежал към G3 с явен хипотиреоидизъм.

Известно е, че автоимунитетът е ключов фактор, който определя основната прогресия до хипотиреоидизъм. В нашето проучване почти всички пациенти в G3 отговарят на това състояние и 71,4% са жени, което е разпределение, което вече се среща при повечето автоимунни заболявания. Нашите резултати са в съгласие с Wasnieska et al. [22], които са изследвали дългосрочната еволюция на голяма група момичета със субклиничен хипотиреоидизъм и са установили, че основният тиреоидит на Хашимото е основният фактор да стане явно хипотиреоиден или да се наложи лечение с L-T4. Всъщност се съобщава, че при деца с тиреоидит на Хашимото еволюцията на състоянието на щитовидната жлеза често се характеризира със спонтанно влошаване с течение на времето, дори в случаите, които първоначално се проявяват с лека биохимична картина [23]. Лазар и др. анализира резултатите от 7 наблюдателни проучвания и показва, че повишените TgAb и TPOAb при диагностициране са свързани с повишен риск от прогресия в някои, но не във всички проучвания [7].

Лечението с левотироксин е започнато при всички пациенти, които са показали TSH ≥10μUI/mL или TSH 5-10μUI/mL и положителни TPOAb/TgAb (G3). Дилемата възниква при решаването дали пациентите с поддържан леко повишен TSH (G2) трябва да бъдат лекувани или не с левотироксин и какви ползи може да донесе срещу възможните последици от SH, тъй като липсват качествени проучвания, изследващи ефекта от лечението на SH при деца [9, 24,25,26]. В нашия случай нито един пациент не е лекуван, тъй като никой не е имал свързани симптоми или промени, които биха могли да бъдат свързани с него.

Настоящото проучване има своите ограничения. Например, това е ретроспективно проучване с малък брой пациенти и генетични причини като промени в TSH рецептора, които биха могли да обяснят леко повишен TSH, не са изследвани. От друга страна, възможното въздействие върху растежа и интелектуалното развитие не е оценено в това проучване.

Заключение

Въпреки че SH в детска възраст е често срещан проблем и проблем, предизвикващ загриженост между педиатрията на първичната медицинска помощ, изглежда, че това е добро и ремитиращо състояние; въз основа на нашите резултати и в сравнение с литературата, очакваното поведение е най-добрият вариант, винаги индивидуализиращ всеки пациент. Може би повтаряне на второ определяне от педиатър на първичната помощ на TSH и fT4 за 1–3 месеца и ако промяната продължава да се отнася до специалист, много случаи могат да бъдат разрешени и следователно да се спестят време и ресурси.

В случая на педиатрична SH обаче липсват проспективни проучвания за определяне на чувствително и специфично ниво на TSH, за да се предскаже прогресията до хипотиреоидизъм. Важно е да се определи дали това е процес с отрицателен или положителен автоимунитет, тъй като в този последен случай вероятността от прогресия до хипотиреоидизъм е по-голяма. Както се вижда в настоящото проучване, изходният TSH, женският пол и наличието на автоимунитет на щитовидната жлеза са най-добрите предиктори за еволюцията до SH с течение на времето.

Наличност на данни и материали

Наборите от данни по време и/или анализирани по време на настоящото проучване са достъпни от съответния автор при разумна заявка.