Влезте с вашето потребителско име и парола

Главно меню

Влезте с вашето потребителско име и парола

Ти си тук

  • У дома
  • Архив
  • Том 82, брой 6
  • Съвременни подходи за лечение на първична хипероксалурия
  • Член
    Текст
  • Член
    информация
  • Цитат
    Инструменти
  • Дял
  • Отговори
  • Член
    метрика
  • Сигнали
  1. Pierre Cochat a,
  2. Odile Basmaison b
  1. a Département de Pédiatrie, Hôpital Edouard Herriot и Université Claude Bernard, Lyon, France, b Center d'Etude des Maladies Métaboliques, Hôpital Debrousse, Lyon, Франция
  1. Професор Кохат, Департамент Педиатрия, Hôpital Edouard Herriot, 69437 Лион cedex 03, Франция имейл: cochatuniv-lyon1.fr

Статистика от Altmetric.com

Първичните хипероксалурии (PH) са много редки заболявания, характеризиращи се с свръхпроизводство и натрупване на оксалат в организма. Основният прицелен орган е бъбрекът, тъй като оксалатът не може да се метаболизира и се екскретира с урината, което води до нефрокалциноза, рецидивираща уролитиаза и последващо бъбречно увреждане. През последното десетилетие големият напредък в ензимологията, молекулярната генетика и клетъчната биология генерира отлични отзиви както по патофизиологията, така и върху управлението1 2; конкретни въпроси обаче остават без отговор.

подходи

Оксалат в урината

По принцип хипероксалурия (нормален уринарен оксалат 2 на ден; нормално съотношение оксалат на урината към креатинина l-глицерат в PH2, но метаболитите в урината вече не са подходящи за точна диагноза, което изисква нито ензимна оценка, нито ДНК анализ.4 5

Първична хипероксалурия тип 1 (PH1)

ГЕНЕТИКА

PH1 е автозомно-рецесивно разстройство на метаболизма на глиоксилат (1 на 120 000 живородени във Франция) 6, причинено от дефицит на чернодробния пероксизомен пиридоксал фосфат-зависим ензим аланин-глиоксилат аминотрансфераза (AGT), чийто ген, AGXT (около 10 kb), е секвениран и локализиран на хромозома 2q37.3.2 До момента са идентифицирани над 25 мутации, но повечето от тях са единични мутации и само 25% от пациентите имат идентифицирани и двата алела. Досега изобщо не е открита мутация при една трета от пациентите. Най-често срещаните мутации (G170R и I244T) се срещат при 40% от алелите, така че тяхното идентифициране може да доведе до директна диагноза в избрани популации (O Basmaison 1999, лична комуникация) .7 8 Болестта възниква или защото AGT активността е неоткриваема (две трети) или защото е погрешно присвоено на митохондрии (една трета), което води до значителна клинична и ензимна хетерогенност.1 2 9

БЕДНА ПРОГНОЗА

Независимо от своя молекулярен модел, PH1 напълно отговаря на три клинични прояви: (а) рядка детска форма с ранна нефрокалциноза и бърза бъбречна недостатъчност; (б) рядка форма с късно начало с случайни каменни пасажи в края на зрялата възраст; в) най-честата форма с повтаряща се уролитиаза и прогресираща бъбречна недостатъчност, водеща до диагностициране на PH1 в детска или юношеска възраст.5 С прогресираща бъбречна недостатъчност пациентите изпитват прогресивно системно участие (кости, стави, ретина, сърце, съдове, нерви), които е отговорен за лошото качество на живот, водещо както до инвалидност, така и до животозастрашаващи усложнения.1 5 Половината от всички пациенти достигат терминален стадий на бъбречно заболяване (ESRD) преди 25-годишна възраст; PH1 е отговорен за по-малко от 0,5% от ESRD при деца в Европа в сравнение с 13% в Тунис, което се дължи на чести кръвни връзки.6 10 Такъв резултат силно аргументира за превантивна трансплантация при пациенти с тежък пиридоксин, който не реагира на PH1.

МОЛЯ ЗА РАННО АГРЕСИВНО КОНСЕРВАТИВНО ЛЕЧЕНИЕ

ЛЕЧЕНИЕ ЗА ДИАЛИЗА

Конвенционалната диализа е неподходяща за пациенти с PH1, които са достигнали ESRD, тъй като не могат да изчистят достатъчно количество оксалат. Ползата от хемодиализата (преди и) след трансплантацията все още се обсъжда. Той трябва да бъде предложен въз основа на бързо падане на плазмения оксалат; загубата на тегло обаче може да увеличи риска от пренасищане на калциев оксалат в урината и затова тя трябва да бъде ограничена до пациенти с тежка системна тежест и последващо дълготрайно освобождаване на оксалат от неговия неразтворим басейн.

КОМБИНИРАНА ЧЕРНОЧЪРНО-БЪБРЕЧНА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

В идеалния случай всеки вид трансплантация трябва да предшества съвременното системно съхранение на оксалати. Следователно трябва да се предскаже по-нататъшна оценка на оксалатната тежест чрез проследяване на последователната скорост на гломерулна филтрация, плазмен оксалат и евентуално системно участие (костна хистология, оценка на костната минерална плътност чрез количествени мерки)

ОБРАТНО СЪОТВЕТСТВИЕ НА БЪЛГАРСКИ И ЕКСТРАЕНАЛНИ СЛЕД СЛЕД ТРАНСПЛАНТАЦИЯ

Калциевият оксалат в тъканите може да бъде ремобилизиран чрез намаляване на синтеза и увеличаване на клирънса на оксалат в зависимост от достъпността на оксалатната тежест до кръвния поток.18 След комбинирана трансплантация плазменият оксалат се нормализира преди уринарния оксалат; наистина оксалурията може да остане в продължение на няколко седмици или месеци след трансплантацията.2. 17 Комбинираната трансплантация на черен дроб и бъбреци следователно е в състояние да нормализира оксалат в урината с асоцииран риск от рецидивираща нефрокалциноза или бъбречни камъни, които могат да нарушат функцията на присадката. Принудителният прием на течности, поддържан от диуретици и използването на инхибитор на кристализацията, е най-важната стратегия за защита на бъбреците. След успешна процедура по трансплантация, увредените органи, различни от бъбреците, като скелета и сърцето, могат да се възползват значително от заместването на ензимите.

ЛЕЧЕНИЕ НА PH1 ПРИ БЕБЕТА СЪГЛАСНО МЕСТНАТА НЕОБХОДИМОСТ

PH1 в ранна детска възраст поражда специфични проблеми поради (а) тежестта на заболяването при кърмачетата (50% смъртност), (б) диагностичните процедури в тази възрастова група и (в) достъпа до адекватно управление според икономическото ниво във всяка държава.20 Инфантилната PH1 е свързана с два противоположни проблема в целия свят - т.е. много рядко заболяване в развитите страни, където е налице комбинирана трансплантация на черен дроб и бъбреци в сравнение с често срещана причина за ранна ESRD в развиващите се страни (поради чести кръвни връзки ) където терапевтичното отнемане се прилага широко.7 9 20 Следователно управлението му е основен пример за етични, епидемиологични, технически и финансови дилеми, които могат да бъдат породени от рецесивни наследствени болести с ранна опасност за живота. Следователно PH1 може да се разглежда като едно от редките състояния, при които терапевтичното оттегляне може да бъде приемлив вариант според местната необходимост.

ПРЕНАТАЛНА ДИАГНОСТИКА

Пренатална диагностика от ДНК анализ на хорионни ворсинки (10-12 гестационна седмица) или амниоцити (15-17 гестационна седмица) е възможна както от мутационен анализ, използващ усилване на полимеразна верижна реакция (PCR), така и от свързващ анализ, използвайки различните интрагенни и екстрагенни полиморфизми; последното е по-общоприложимо, при условие че е налична ДНК от индекса и родителите.1 2 Такава процедура позволява идентифициране на нормални, засегнати и носители на плода в повечето семейства. При липса на ценен индекс може да се проверят двете най-често срещани мутации

ГЕНА ТЕРАПИЯ

Теоретично PH1 е добър кандидат за генна терапия. Това е прогресиращо хронично заболяване без засягане на централната нервна система, повечето усложнения са обратими, това е моногенно заболяване, генът AGT е добре характеризиран и черният дроб е лесна мишена за гените. Няма обаче добър животински модел, повечето хепатоцити са във фаза G0 и много висок процент от клетките трябва да се експресират трансгенно. В допълнение, няколко параметъра са неизвестни, като последиците от свръхекспресията на AGT или извънматочната експресия

Нетипов 1 PH

При пациенти с явна хипероксалурия моделът на метаболитите в урината е показателен, но вече не е диагностичен за PH.7 При пациенти с клинична картина на PH1 10–30% имат нормална активност на AGT, което може да доведе до диагноза PH2 или друго разстройство, причиняващо хипероксалурия.7 Измерването на ензимната активност при чернодробна биопсия с една игла може да потвърди или изключи PH1 и PH2.1 2 7 21

ОСНОВНА ХИПЕРОКСАЛУРИЯ ТИП 2 (PH2)

Счита се, че дефицитът на цитозолната глиоксилат редуктаза/d-глицерат дехидрогеназа (GR/HGD) е основният дефект.1 Анализът на пробите на черния дроб и лимфоцитите показва, че активността на GR е много ниска или неоткриваема, докато активността на HGD е намалена в черния дроб, но в рамките на нормалното за лимфоцитите.21 Има данни за автозомно-рецесивно предаване и генът е локализиран в хромозома 9q11.p11.22

PH2 е документиран при по-малко от 30 пациенти, но вероятно има някои неотчетени случаи.23 24 Средната възраст в началото е 15 години.25 При повечето пациенти класическото представяне е уролитиаза, но активността на образуване на камъни е по-ниска, отколкото при PH1, нефрокалциноза е по-рядко и системното участие е рядко.

Общата дългосрочна прогноза е по-добра, отколкото за PH1. ESRD се среща при 12% от пациентите на възраст между 23 и 50 години.23 25 Що се отнася до PH1, поддържащото лечение включва висок прием на течности, приложение на инхибитор на кристализацията и предотвратяване на усложнения; няма основание да се използва пиридоксин. При някои пациенти с ESRD се извършва трансплантация на бъбреци, което често води до рецидив, включително хипероксалурия и екскреция на l-глицерат.23 Поради това е подходена концепцията за чернодробна трансплантация, но се изискват повече данни за тъканното разпределение на дефицитния ензим и биохимичните въздействие на чернодробния дефицит на GR/HGD, преди да може да се препоръча такава стратегия.

НЕТИП 1, НЕТИП 2 PH

Няколко доклада показват възможна връзка на PH (а) без дефицит на AGT или GR/HGD или (b) с хипергликолурия при липса на дефицит на AGT.7 26 Такова „неконвенционално” PH може да се дължи на абнормна бъбречна екскреция и/или метаболитно производство. Следователно е вероятно да има поне друга форма на PH, която предстои да бъде обяснена.

Заключение

Всички деца с нефрокалциноза или уролитиаза трябва да бъдат изследвани за хипероксалурия от лаборатория, участваща в подходяща система за контрол на качеството. Деца с хипероксалурия или рецидивираща уролитиаза на калциев оксалат трябва да бъдат насочени за диагностика и лечение в специализирани клинични центрове с интерес и опит в условията и достъп до подходящите биохимични и молекулярно-биологични съоръжения. През последните години в PH е постигнат голям напредък в ензимологията, генетиката и управлението. По-нататъшни изследвания ще оценят връзката генотип-фенотип и основните метаболитни дефекти на атипичната PH. Продължаващият анализ на трансплантационните стратегии от многоцентрови бази данни ще подобри индивидуалното заместване на ензимите и последващото оцеляване на пациентите и качеството на живот.

Благодарности

Авторите дължат на всички участници в 5-ия семинар по първични хипероксалурии (Цюрих, 12-13 март 1999 г.) за полезна информация и коментари.7 24 Нашият принос към молекулярния подход към PH1 е възможен чрез финансова подкрепа от Програмата Hospitalier de Recherche Clinique (№ 003, проект B, 1994 г.) и Фондацията за лечебна медицина (FI 003001-01).