University of Queensland School of Medicine Southside, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

дозирането

Катедри по медицина

Д-р Дженифър Х. Мартин, клиничен фармаколог и лекар, сграда 33, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba 4102, Куинсланд, Австралия. Тел .: +61 7 3176 3159. Факс: +61 7 3176 5663. E-mail: [email protected] Търсене на още статии от този автор

University of Queensland School of Medicine Southside, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Институт по медицински и ветеринарни науки, Южна Австралия по патология, Южна Австралия, Австралия

University of Queensland School of Medicine Southside, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Инфекциозни болести, болница „Принцеса Александра“

University of Queensland School of Medicine Southside, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Катедри по медицина

Д-р Дженифър Х. Мартин, клиничен фармаколог и лекар, сграда 33, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba 4102, Куинсланд, Австралия. Тел .: +61 7 3176 3159. Факс: +61 7 3176 5663. E-mail: [email protected] Търсене на още статии от този автор

University of Queensland School of Medicine Southside, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Институт по медицински и ветеринарни науки, Южна Австралия по патология, Южна Австралия, Австралия

University of Queensland School of Medicine Southside, болница „Принцеса Александра“, Ipswich Road, Woolloongabba, Qld 4102

Инфекциозни болести, болница „Принцеса Александра“

Резюме

Текущо състояние

Този преглед не е всеобхватен за конкретна специалност или терапевтична група. По-скоро представената информация ще илюстрира загрижеността ни за липсата на клинични данни в тази област, обсъждайки две клинични области, в които лечението на болестното затлъстяване често се смята за извън доказателствата, антимикробни средства и химиотерапия. Добавихме фармакокинетични (PK) данни, когато са налични, но внимавайте, докато клиничното значение на променената кинетика се покаже свързано с ефикасността и токсичността при конкретно заболяване, че трябва да се внимава с промяна на дозировката по тези параметри.

Фармакокинетични процеси

Затлъстяването има редица определения. PK проучванията определят главно затлъстяването, използвайки изчисления на идеалното телесно тегло (IBW), дефинирано по формула, включваща височина и пол 3, с общо телесно тегло (TBW)> 125% IBW, определено като затлъстяване и TBW> 190% IBW като болестно затлъстяване. Чистото телесно тегло (LBW) може да бъде измерено или оценено чрез денситометрия на цялото тяло, биоимпеданс или антропоморфни мерки, които вземат предвид височината, теглото и пола, но обикновено се определят от по-пълна популация. Има някои доказателства, че както размерът на тялото, така и съставът влияят върху някои параметри на ПК 4. PK променливите, които изглежда са най-засегнати при затлъстяване, са клирънсът (CL) и обемът на разпределение (Vг), параметри, които също варират в зависимост от степента на водоразтворимост на лекарството.

Обем на разпределение (Vд)

Въпреки Vd като важна променлива, клиничните доказателства за това как да се измерват промените в CL и Vd и за регулиране на дозировката е рядко. Средно аритметично Vd, докладван за лекарства, се основава на популацията, която не е със затлъстяване, така че в клиничната практика дозите понякога се коригират за затлъстяване чрез дозиране на mg kg -1 или общо, или LBW, в зависимост от степента на хидро- или липофилност на лекарството. Тази практика обаче зависи както от точното познаване на степента на липо- или хидрофилност, така и от предположението, че по-голямата част от допълнителното тегло над IBW е мазнина, което е подвеждащо 5. Други други химични свойства на всяко лекарство, като рКа, влияят върху това дали лекарството се дифузира в мастните тъкани, фактори, които също могат да варират в зависимост от медицинското състояние (например рН) или съпътстващите заболявания на пациента. Обикновено за повечето липофилни лекарства Vd увеличава затлъстяването поради адипозно свързване, дори след корекция на телесното тегло 6. Съществуват обаче и други релевантни фактори, включително относително свързване с плазмените компоненти, протеините, мастните и постни тъкани, притока на кръв към мастната тъкан и дали мастната тъкан е висцерална или подкожна, кафява или бяла 4. Като цяло промени в Vd не е задължително да корелират с TBW.

Макар и да не са интуитивни, затлъстяването и произтичащото от него нарастване на чистата телесна маса 7 и телесната вода 8 всъщност могат да доведат до понижени серумни концентрации на хидрофилни лекарства поради увеличения приток на кръв през черния дроб и бъбреците при ранно затлъстяване. Чистата телесна маса, увеличена при затлъстяване, също корелира с размера и функцията на метаболитните и изчистващите органи 4, 9 .

Разрешение

Дали популацията е със затлъстяване или болестно затлъстяване може да повлияе на CL, напр. не е имало разлика в CL на ципрофлоксацин и гентамицин между индивиди със затлъстяване и тези с нормално телесно тегло, но в популация с болестно затлъстяване на ванкомицин е имало значително увеличение на CLcr 14 .

Други параметри на ПК

Свързване с протеини (PB) Теоретичното значение на PB е, че той може да повлияе на движението на лекарствата в отделенията на тъканите и кръвните клетки и може също да повлияе на интерпретацията на резултатите от TDM. Съобщава се за промени в концентрациите на плазмени свързващи протеини като албумин и α1-киселинен глиокопротеин при затлъстяване. Въпреки това дали това е от клинично значение или не, тепърва трябва да се покаже 3. Няколко проучвания с липофилни лекарства всъщност не показват нито клиничен ефект на свързване при затлъстяване 15, 16, нито измерване на клинично значение 17, 18 .

Абсорбция Данните за ефектите от абсорбцията на лекарството и затлъстяването са ограничени. Промените в абсорбцията се предсказват при затлъстяване поради наблюдавани промени в експресията на CYP 3A4 в черния дроб, увеличена телесна повърхност и увеличен сърдечен обем, с повишена перфузия на червата. Досега проучванията обаче не показват клинично значима разлика 19 .

Фармакодинамични ефекти на затлъстяването

Кръвотечение

Мастната тъкан може да се измери чрез редица методи като PET сканиране или измиване 133 Xe. При хора с нормални телесни мазнини притокът на кръв към мазнините представлява само 5% от сърдечния дебит (в сравнение с 20% в чистата тъкан). Въпреки това при затлъстели хора притокът на кръв към мазнини е намален, а постпрандиалният мастен приток на кръв е допълнително намален в сравнение с хората със затлъстяване 20, вероятно свързан с инсулинова резистентност, както и повишено съдово съпротивление.

Сърдечни показатели

Сърдечният обем, който засяга перфузията на органи и меките тъкани, може да бъде повлиян променливо от затлъстяването. Първоначално затлъстяването причинява хипердинамична система с повишен сърдечен дебит и кръвен обем 19. Въпреки това затлъстяването увеличава съдовото съпротивление и с течение на времето води до структурни промени в сърцето и в крайна сметка сърдечна недостатъчност 19. Това влияе върху притока на кръв към червата и към меките тъкани. Въпреки че измерването на фракция на изтласкване обикновено не се изисква сами по себе си за инфекция при затлъстел човек, при липса на клинични доказателства се препоръчва да се разгледа въпросът за сърдечната функция върху фармакокинетичните променливи и да се коригира, ако се счете за подходящо.

Други фармакокинетични/динамични параметри

Крайности на възрастта Педиатрията е друга група, която обикновено е пренебрегвана от Pharma и регулаторния свят. Опитът ни помогна да кажем кога е подходящо дозирането с mg kg -1 или BSA и TDM. Трябва да се отбележи, че Световната здравна организация използва ИТМ като дефиниция за затлъстяване 1, 21. Затлъстяването добавя към литературните недостатъци, които понастоящем наблюдаваме в областта на дозиране за деца 2. Проблемът се усложнява, тъй като делът на децата с наднормено тегло се увеличава сред общото население. Появяват се моделиращи проучвания 22, които допринасят значително за тази област, но комбинацията от това плюс клиничните резултати в педиатрията, особено при педиатричното затлъстяване, са много необходими. Тази препоръка важи и за пациенти със затлъстяване в напреднала възраст, въпреки че има новопоявяваща се литература за възрастни с поднормено тегло 23 .

Етническа принадлежност Съществуват също доказателства, че етническата принадлежност може допълнително да има ефекти върху известните PK ефекти на затлъстяването с данни, може би поради PGx ефекти върху ензимите, метаболизиращи лекарството 24. Метаболитна разлика в метаболитната ензимна активност (CYP 3A, 2D6 и 1A2) при афро-американски затлъстели срещу. Съобщава се за деца с нормално тегло 23 .

Критично заболяване и затлъстяване Настройката на интензивно лечение с пациенти със затлъстяване е друг нов феномен с възникващи нови въпроси за дозирането. Въпреки че тези пациенти имат свои специфични клинични предизвикателства около диагностиката и лечението, спешно са необходими изследвания в областта на фармакотерапията. Групите, изследващи антимикробната терапия в интензивните отделения, са готови да разработят клинично значими насоки 25 .

Специфични терапевтични области, където TDM при затлъстяване може да бъде от полза

Химиотерапия

Точният избор на първоначална и поддържаща доза на противоракови средства при затлъстяване е особено предизвикателен в онкологията. Поради присъщите си токсични ефекти, клиницистите балансират рисковете от високи дози с потенциално по-лоши резултати от лечението, ако дозите са относително неадекватни на размера на тялото. Въпреки високата честота на затлъстяването сред населението, изненадващо е, че клиничното въздействие на затлъстяването в контекста на химиотерапията е проучено само минимално при възрастни и още по-малко при деца, въпреки че има няколко проучвания, изследващи общата експозиция на тялото при затлъстяване с други терапии което може да се екстраполира на химиотерапия 26. Тъй като не са разработени клинично валидни насоки, клиницистите често изчисляват необходимата доза, използвайки алтернатива на TBW при затлъстели. Действителният клиничен ефект от това е притеснителен за местните клиницисти (лична комуникация Maree Colissimo, болница „Принцеса Александра“).

Настоящата практика за изчисляване на дозата на повечето противоракови средства се основава на BSA в m 2. Впоследствие обаче много онкологични служби са решили да „ограничат“ дозите химиотерапия при BSA от 2,0 m 2 при лечение на затлъстяване 27. Неотдавнашни проучвания обаче показват, че систематичното недодозиране на химиотерапия при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване с рак на гърдата 27-33, което се наблюдава при до 40% от пациентите, може да допринесе за по-ниските нива на преживяемост, особено сред тези с естрогенни рецептори (ER ) –Негативни ракови заболявания 34. Данните от животни потвърждават, че дозирането на „затворена“ BSA при мишки може да доведе до AUC с 36% по-ниска от тази, постигната при контролите без затлъстяване 35. Има много опити при хора, показващи неблагоприятни профили на ПК при пациенти със затлъстяване, които имат химиотерапия 36-38 .

Площта под кривата на плазмена концентрация-време (AUC) изглежда е по-тясно свързана с фармакодинамиката, отколкото дозата на единица BSA. По-специално, AUC управляваното приложение на карбоплатин е широко проучено, с формули и ограничени модели за вземане на проби, получени за предсказване на AUC на карбоплатин 36-39. Връзката между AUC и фармакодинамиката е проучена и за други противоракови средства, например флуороурацил, топотекан, етопозид, цисплатин и бусулфан, но всички по-малко широко, отколкото за карбоплатин.

Друг момент включва факта, че съвременната клинична практика включва прилагането на множество химиотерапевтични средства, често в различни режими или по-големи схеми от тези, изследвани в първоначалните проучвания. Това прави оценка на фармакокинетиката сами по себе си, и при затлъстяване, още по-голямо предизвикателство.

Въпреки че тестовете за ефективност на разходите за TDM в онкологията тепърва трябва да бъдат предприети, трябва да се наблегне на това как такива интервенции могат да бъдат приложени по най-клинично полезния начин 40, особено след като станат достъпни по-нови и по-скъпи лекарства. Въпреки че по-нататъшни проучвания за моделиране могат да добавят към литературата по отношение на насоките за начална доза, тези данни трябва да идват от клинични изпитвания, използващи клинично значими крайни точки. След това тези крайни точки могат да направят анализ на ефективността на разходите.

Антимикробни средства

Затлъстяването има редица ефекти върху резултатите от заболяването както пряко, така и косвено чрез въздействието му върху лекарствата. Например резултатът при пациенти с инфекции е много по-лош, ако има затлъстяване поради оток на краката, лоша подвижност и други подобни фактори 41. Освен това затлъстяването може да повлияе на бактерицидния индекс по различен начин за антибиотиците, в зависимост от техните ПК/ФД фактори. Например за β-лактамите, процентното време над MIC на патогена изглежда е критичната детерминанта при определяне на ефикасността, като лекарството CL е важен фактор на ПК в това. По същия начин in vivo MIC в меките тъкани, които са заплетени с мазнини (особено целулит на престилката), вероятно ще се различават от стандартните инвитро концентрация 42 .

Ванкомицинът и аминогликозидите са антибиотиците, за които има най-надеждните в клинично отношение данни за ефектите от затлъстяването. При ванкомицин е известно, че Vd и CL се увеличават и корелират с TBW, а не с LBW 43-45 с интервала на дозиране на базата на измерена или оценена (със съзнание за предупрежденията) бъбречна функция 46. Понастоящем се признава, че адекватността на дозирането е важен фактор, определящ ефикасността, а кумулативната токсичност е по-малко важно съображение за мониторинг.

Аминогликозидите са най-широко изследваните антибиотици при затлъстяване. Общоприето е, че подходящото първоначално емпирично изчисляване на дозата е от решаващо значение за постигане на ранната висока пикова концентрация на лекарството, което директно корелира с максималното убиване на патогена. Последващото коригиране на дозата е от критично значение, за да се избегне кумулативната нефро- и ототоксичност. За разлика от ванкомицин, тези силно полярни лекарства проникват слабо в мастната тъкан и употребата на TBW може да доведе до нежелано предозиране. Използването на изчислената IBW за модифициране на началната доза при пациенти със затлъстяване е изследвано с редица изчислени корекционни коефициенти, като фактор от 0,43 пъти над излишното телесно тегло, добавено към изчисленото IBW 47. Тогава TDM за избягване на натрупване и токсични странични ефекти е от решаващо значение, ако се налага употреба след няколко дни. Много власти сега препоръчват промяна на по-малко токсичен агент, след като патогенът бъде изолиран и чувствителността определена 48 .

Изследване с ертапенем показа, че вероятността за постигане на бактериостатично постигане на целта (T> MIC от 20%) е по-малка от 10% при хора с ИТМ ≥ 40 kg m −2 14. Съотношението AUC: MIC е резултатът от ПК/PD най-добре свързан с антимикробни и клинични резултати при терапия с флуорохинолон, като затлъстяването увеличава CL на флуорохинолон и значително намалява ° Сmax и AUC. Поради това се препоръчва да се дозира ципрофлоксацин върху IBW плюс 45% от TBW - IBW 49. Друга препоръка е да се дозира ципрофлоксацин при TBW. Това обаче се основава на ретроспективни и моделирани данни и може да не е точно.

Даптомицин, по-нов липопептиден антибиотик, активен срещу Грам положителни патогени, е проучен при пациенти със затлъстяване и подобно на ванкомицин, дозирането според TBW изглежда поддържа или леко увеличава желаното съотношение AUC: MIC, което е най-добрият PK/PD параметър спрямо прогнозира ефикасност за този агент 50, 51 .

Други по-нови агенти са провеждали подобни проучвания при малък брой пациенти със затлъстяване, в резултат на което изглежда, че повечето агенти имат РК профил, който е относително уникален за агента, и широки правила, които могат да бъдат приложени към класове лекарства, няма да бъдат осъществими, поради което накланяне на баланса към желанието на TDM, за да се осигури адекватност на дозирането. Това не е толкова важно при средства, които имат висок терапевтичен индекс, където големи дози, надхвърлящи необходимото, могат да се дават в критични ситуации с малко страх от предозиране.

Очертават се още проблеми, включително лекарства, използвани в критични грижи при затлъстяване, включително състояния като сепсис (хиперфилтрация), коронарни грижи, затлъстяване с органна недостатъчност (напр. Пневмококов менингит) и затлъстяване с алергия към пеницилин.

Къде от тук?

Много от лекарствата, които използваме в ежедневното си въоръжение, имат ПК процеси, които варират в зависимост от физико-химичните свойства на лекарството и медицинското състояние на пациента. Затлъстяването добавя още един фактор, който влияе върху експозицията на наркотици. Макар че таблиците с информация за степента на липофилност и т.н. са полезни, клинично доказателства са отчаяно необходими, за да се покаже, че хипотетичното се потвърждава при истински жив затлъстял пациент. Вероятно ще има нужда от TDM при лекарства с ясна връзка между концентрацията и ефекта, с подходящи постаналитични съвети относно интерпретацията.

Заключение

Най-подходящите режими на дозиране за лекарства при затлъстели хора често са неизвестни. Ситуацията се усложнява при деца със затлъстяване, при затлъстели пациенти с органна недостатъчност, при критично болни хора и при затлъстели хора с β-лактамна алергия. Ние вярваме, че както mg kg -1, така и универсалната стратегия за предписване са остарели, тъй като индивидуалният размер на тялото и характеристиките на състава на пациентите е вероятно да повлияят клинично значително фармакокинетичните параметри. Освен това, адаптирането на дозирането на терапии при възрастни към антропоморфните характеристики на отделните пациенти може да подобри ефикасността и да намали токсичността и ограничаването на разходите. Вместо разработването на сложни, математически режими на дозиране, които несъмнено биха могли да бъдат възможни чрез разработването на аптечни системи за дозиране, общо правило е да се коригират дозировките на лекарствата според размера на тялото, като се знае нещо за липофилността на лекарството и телесния състав на пациента и използването на TDM като насока също би било полезно.

Ние също така вярваме, че е необходим преглед на всички фармакокинетични данни, за да се идентифицират корекции на дозата, които в момента се използват за прилагане на лекарства при най-високия диапазон на разпределение на телесното тегло. Освен това следващите симулационни проучвания, базирани на фармакокинетични модели, биха били полезни. И накрая, идентифицирането на необходимите корекции на дозата по отношение на размера и състава на тялото може да бъде жизненоважна част от процеса на разработване на нови лекарства и трябва да бъде упълномощено от регулаторните органи преди лицензирането.

Конкуриращи се интереси

Няма конкуриращи се интереси, които да се декларират.