Счита се, че диабетът е еквивалентен на коронарна артериална болест по отношение на сърдечно-съдовия риск. Следователно, агресивното управление на сърдечно-съдови рискови фактори, особено дислипидемия, е оправдано при пациенти с диабет. Въпреки че диабетът е свързан със специфичен липиден модел (повишени триглицериди, намален холестерол на липопротеините с висока плътност [HDL] и наличие на малки плътни частици липопротеини с ниска плътност [LDL]), понижаването на LDL холестерола остава основната цел за управление на липидите. Намесата в начина на живот трябва да бъде терапия от първа линия при лечение на дислипидемия, а статините трябва да се обмислят рано, като целят не само постигане на целевите нива на LDL холестерол (25 юни 2010 г.

управление

Диабет и сърдечно-съдови заболявания
Диабетна дислипидемия

Наричана още атерогенна дислипидемия, 16 диабетна дислипидемия се характеризира с триада на липидни нарушения: умерено повишаване на нивата на триглицеридите, намалени нива на холестерол на липопротеини с висока плътност (HDL) и наличие на малки плътни (склонни към окисляване и по този начин изключително атерогенни) частици липопротеини с ниска плътност (LDL). 20 Според данни от кохортата на Framingham, 19% от мъжете и 17% от жените с диабет (за разлика от само 9 и 8% от мъжете и жените без диабет, съответно) имат нива на триглицериди над 90-ия процентил от общото население, и по подобен начин два пъти повече участници с диабет от тези без (21 срещу 12% при мъжете и 25 срещу 10% при жените) имат нива на HDL под 10-ия процентил; обратно, високите нива на общия и LDL холестерол засягат в същата степен тези с и без диабет. 21.

Диабетната дислипидемия крие прогнозен риск, сравним с този при LDL концентрация между 150 и 220 mg/dl. 22 Този липиден модел (и особено наличието на малки плътни LDL) е по-характерен за диабет тип 2, отколкото за диабет тип 1: при последния въвеждането на инсулинова терапия и гликемичен контрол може да възстанови липидния профил; при първите липидните аномалии не само предшестват началото на пълноценния диабет тип 2 (което предполага, че инсулиновата резистентност, а не липсата на инсулиново действие е основният етиологичен механизъм), но също така продължават въпреки строгия гликемичен контрол. 23–25 Няколко фактора се считат за отговорни за диабетната дислипидемия: инсулинови ефекти върху производството на чернодробни апопротеини, регулиране на липопротеинова липаза, действия на протеина на холестерилов естер и периферни ефекти на инсулина върху мастната и мускулната тъкан. 20>

Въпреки това, въпреки че е по-разпространена при пациенти с диабет, хипертриглицеридемията не успя да предскаже независимо коронарните събития в Проспективното проучване за диабет в Обединеното кралство. 26 Най-силният предиктор за коронарна артериална болест е LDL холестеролът, последван от HDL холестерол. Това подкрепя настоящите препоръки, че LDL холестеролът трябва да бъде основната липидна цел при пациенти с диабет. Въпреки че е еднакво разпространен при индивиди със и без диабет, 21 повишен LDL холестерол при диабет заслужава специално внимание поради неговото адитивно взаимодействие с диабета, увеличавайки сърдечно-съдовия риск при тази популация.

Цели на терапията

Сърдечно-съдовият риск е непрекъсната променлива. За нивата на холестерола, особено LDL, връзката между плазмената концентрация и честотата на сърдечно-съдовите събития е практически линейна: 27 при всяко понижаване на LDL с 40 mg/dl (1 mmol/l), пропорционално 20% намаление на основните сърдечно-съдови събития в продължение на пет години се очаква. 28 По този начин - поне по отношение на намаляването на холестерола - трябва да се има предвид подходът „колкото по-нисък, толкова по-добър“. В клиничната практика обаче са установени различни категории риск, за да се помогне на клиницистите да изберат пациенти, за които превантивната мярка би имала най-голяма полза (и ще навреди най-малко).>

Основната цел е намаляване на LDL холестерола до под 100 mg/dl (под 70 mg/dl, ако е възможно, и особено ако пациентът има както диабет, така и сърдечно-съдови заболявания). Настоящите насоки признават високия сърдечно-съдов риск, свързан с диабета, както при първичен (> 20% 10-годишен риск от сърдечно-съдови събития), така и при вторични профилактични условия (по-лоша прогноза на коронарна болест при пациенти с диабет) и поради това препоръчват диабетът да се разглежда като еквивалент на коронарна артериална болест. 1

Вторичната цел е намаляване на не-HDL холестерола - LDL холестерол, липопротеин (а), междинни и много ниска плътност липопротеини - до под 130 mg/dl. Само ако нивата на триглицеридите надвишават 500 mg/dl, управлението на хипертриглицеридемията замества другите липидни цели поради повишения риск от панкреатит.>

Третичната цел е повишаване на HDL холестерола, което трябва да се разгледа при високорискови индивиди с не-HDL холестерол в рамките на препоръчителната концентрация и с нива на HDL под 40 mg/dl. Въпреки това в насоките не са установени конкретни целеви нива за HDL.>

Американската диабетна асоциация (ADA) е определила желаните нива на LDL, HDL и триглицериди на 40 mg/dl (> 50 mg/dl при жените) и 32, включително нови доказателства, отново подкрепящи подхода „по-ниските, по-добрите“ предполагат, че намаляване на LDL може да е подходящо, независимо от изходните нива на холестерола, като по този начин де факто хармонизира препоръките с NCEP ATP III.

Управление на дислипидемия при диабет

Целта на лечението на дислипидемия е намаляване на сърдечно-съдовата смъртност. Понижаването на липидите се разглежда широко като сурогатен индикатор за намаляване на сърдечно-съдовия риск; Следователно управлението на дислипидемия е насочено главно към понижаване на LDL холестерола или чрез мерки за начина на живот, или чрез комбинация от мерки за начин на живот и фармакологична терапия.

Модификация на начина на живот
Фармакологично управление - доказателства от клинични изпитвания

Инхибиторите на хидрокси-метил глутарил коензим А редуктаза (статини) са средства от първа линия при лечението на дислипидемия при пациенти с диабет, като се има предвид не само тяхната ефективност при понижаване на LDL холестерола, но особено тяхната ефикасност при намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, което сега се подкрепя от огромно количество доказателства. По-малко проучвания са оценили ефикасността на фибрати или ниацин в това отношение и данните за резултатите за фибратите са доста смесени.

Статини

Няколко големи рандомизирани, двойно-слепи, плацебо контролирани клинични проучвания както за първична, така и за вторична профилактика демонстрираха ефикасността на статините за намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, със сходни относителни (но очевидно по-големи абсолютни) ползи при пациенти със и без диабет.>

Ранни проучвания със статини - а именно скандинавското проучване за оцеляване на симвастатин (4S), 39 - дългосрочната интервенция с правастатин при исхемична болест (LIPID), 40 - проучването за холестерол и повтарящи се събития (CARE), 41 и коронарната атеросклероза на ВВС/Тексас Проучване за профилактика (AFCAPS/TexCAPS) 42 - предполага значително намаляване на коронарните събития при пациенти с диабет, лекувани или със симвастатин, или с правастатин, но повечето от тях са недостатъчно оправомощени (и по този начин са склонни към пост hoc анализ пристрастия), за да се направят изводи за популациите от диабет .>

Проучването за сърдечна защита (HPS) 43 е първото проучване със статини, което проспективно включва достатъчно пациенти с диабет, за да се направи адекватен предварително зададен анализ на подгрупа, и скоро е последвано от съвместното проучване за диабет на аторвастатин (CARDS), 44 първото проучване със статини, проведено само при пациенти с диабет. В HPS, 5 963 пациенти на възраст над 40 години с диабет (2 912 от които не са имали известни сърдечно-съдови заболявания) са рандомизирани на 40 mg симвастатин или плацебо; лечението със симвастатин 40 mg е свързано с 22% относително намаляване на риска от сърдечно-съдови събития (20,2% при разпределение на симвастатин срещу 25,1% в групата, разпределена с плацебо; p 43 Относителните ползи са дори по-изразени при пациенти със съпътстващ диабет и сърдечно-съдови заболяване (относително намаляване на риска с 33%). По-важното е, че благоприятните ефекти на симвастатин са сходни при пациенти с изходни нива на LDL над или под 116 mg/ден, което предполага, че лечението със статини трябва да се обмисли при всички пациенти с диабет при достатъчен сърдечно-съдов риск, независимо от изходните нива на холестерола.

В CARDS 2383 пациенти с диабет (средна възраст 62 години, средна LDL 118 mg/dl) и поне един допълнителен рисков фактор (хипертония, тютюнопушене, ретинопатия и микроалбуминурия или макроалбуминурия), но няма сърдечно-съдови заболявания, рандомизирани на аторвастатин 10 mg/ден или плацебо. Терапията с аторвастатин е свързана с 37% намаляване на относителния риск на основните сърдечно-съдови събития (5,82% от пациентите в интервенционната група и 9,01% от пациентите в групата на плацебо са имали голямо сърдечно-съдово събитие; p 44>

Основната цел на лечението на дислипидемия - понижаване на LDL холестерола - най-вероятно ще бъде постигната със статин. В крайна сметка изборът на статини при пациенти с диабет трябва да се основава на клинична преценка, като се вземат предвид доказателствата от големи клинични проучвания, безопасността и ефикасността на отделните статини, ефектите на отделните статини върху не-LDL липидния профил, фармакокинетичните взаимодействия и, накрая, рентабилност.>

Терапията със статини е не само ефективна, но и безопасна, като може да осигури един от най-благоприятните баланси между риска и ползата в кардиоваскуларната фармакология. Най-честите нежелани реакции включват повишаване на чернодробните ензими (повишение над три пъти над горната референтна граница, засегнато 45,46. Напоследък обаче се предлага друг възможен страничен ефект от лечение със статини, свързан с диабет. В мета-анализ на 13 проучвания със статини с 91 140 участници, 47 терапии със статини е свързано с 9% увеличение на относителния риск за инцидентен диабет, с малка хетерогенност между опитите. Остатъчни объркващи фактори (като увеличеното дълголетие на пациентите, приемащи статин), а не клетъчни и биохимични механизми предложен като предразполагащи фактори. Рискът обаче е малък - един допълнителен случай на диабет на всеки 255 пациенти, лекувани със статини в продължение на четири години - но въпреки това трябва да се има предвид, особено при предписване на статини при лица с нисък риск.

Фибрати

Биологичната обосновка за използването на фибрати при пациенти с диабет е много добра: тъй като фибратите подобряват диабетната дислипидемия (чрез намаляване на нивата на триглицеридите с 20–50% и повишаване на HDL холестерола с 10–20% 1 със само умерени ефекти върху LDL холестерола) и също така спират ангиографска прогресия на атеросклерозата, 48 ефектът им трябва да се превърне в намаляване на клиничните събития. Въпреки че ранните проучвания (включително подгрупи от пациенти с диабет) предполагат намаляване на сърдечно-съдовия риск с фибратна терапия, 49 две скорошни проучвания не успяха да демонстрират значително въздействие на фибратите върху сърдечно-съдовите събития при пациенти с диабет тип 2>.

Проучването за интервенция с фенофибрат и намаляване на събитията при диабет (FIELD) рандомизира 9 785 пациенти, които не са лекували статини с диабет тип 2 (2131 от които са имали сърдечно-съдови заболявания) или на 200 mg микронизиран фенофибрат дневно или на плацебо. След пет години проследяване не може да се установи значителна разлика в първичната крайна точка (коронарни събития), докато 11% относителното намаляване на риска за сърдечно-съдови събития (p = 0,035) се дължи главно на намаляване на нефаталните инфаркти и реваскуларизации. 50 Неуспехът на фенофибрат да намали по-съществено сърдечно-съдовия риск се дължи главно на по-висок дял от пациентите, стартиращи статин в групата на плацебо.>

Липсата на съществени ефекти на фибратите върху сърдечно-съдовите резултати се потвърждава от неотдавнашното Липидно проучване за действие за контрол на сърдечно-съдовия риск при диабет (ACCORD). ACCORD Lipid рандомизира 5 518 пациенти с диабет тип 2 на симвастатин, за да получат или фенофибрат, или плацебо. По време на средно проследяване от 4,7 години, няма значителни разлики нито в първичния композитен резултат (големи сърдечно-съдови събития, които се наблюдават при 2,2% от пациентите във фенофибрата и 2,4% от пациентите в групата на плацебо; p = 0,35) или в всеки от вторичните резултати 51 може да бъде открит между фенофибрата и плацебо групата. Анализ на подгрупа обаче предполага възможна полза за пациенти както с високи изходни нива на триглицеридите, така и с ниски изходни нива на HDL холестерол.

Ниацин

Ниацинът е друго лекарство с обещаващи ефекти върху диабетната дислипидемия: увеличава HDL с 15–35% и намалява триглицеридите с 20–50%. 1 Ниацинът не е в полза на липидолозите поради неговите странични ефекти (а именно ниациновия обрив), въпреки че е едно от първите лекарства за понижаване на липидите, което показва значително намаляване на сърдечно-съдовите събития. 52 С формулировки с удължено освобождаване и добавяне на ларопипрант, намаляването на честотата и интензивността на ниациновия обрив вероятно ще благоприятства по-широкото използване на ниацин в клиничната практика. 53 Въпреки това, през двете десетилетия на отсъствието му от понижаващата липидите сцена, статините са натрупали толкова много доказателства по отношение на сърдечно-съдовата превенция, че ниацинът вероятно ще остане допълнителна терапия.

Езетимиб

Езетимиб инхибира ентералната абсорбция на холестерола, поради което упражнява понижаващо липидите действие, допълващо терапията със статини (двойно инхибиране). По този начин е доказано, че добавянето на езетимиб към статин намалява LDL по-ефективно и спомага за постигането на LDL цели по-често от монотерапията със статини. 54 Въпреки това, досегашно проучване не е показало, че добавянето на езетимиб може да осигури допълнителна сърдечно-съдова защита чрез намаляване на честотата на клиничните събития.

Комбинирана терапия

Обосновката зад добавянето на втори или трети агент към липидопонижаващата монотерапия (по подразбиране статини) е, че по-нататъшното понижаване на липидите ще доведе до по-добри клинични резултати. Комбинираната терапия не само ще доведе до оптимален LDL холестерол, но и по-вероятно ще постигне и трите липидни цели. Клиничните проучвания обаче все още не са доказали, че убедителната ефикасност на различни комбинирани терапии надвишава рисковете и сложността на такъв подход.>

В съответствие с основната цел на лечението на дислипидемия в превантивната кардиология, статинът винаги трябва да бъде терапия от първа линия. При пациенти с най-висок сърдечно-съдов риск комбинираната терапия, насочена или към оптимизиране на нивата на LDL (статин плюс езетимиб), или при пациенти, които вече имат оптимални нива на LDL, към постигане на други липидни цели (статини плюс ниацин) изглежда правдоподобна, при условие че пациентът може да бъде внимателно наблюдаван за придържане и възможни странични ефекти.

Заключения

Диабетът е метаболитно разстройство, свързано със специфичен тип атерогенна дислипидемия. Понижаването на LDL остава крайъгълният камък на превантивната кардиология, а терапията със статини е най-полезният инструмент за постигането му. Независимо от това, повторното въвеждане на спомагателни лекарства (като ниацин) обещава съживяване на управлението на диабетната дислипидемия, което е частично пренебрегнато поради липсата на ефективни терапии за противодействие.>

Друго предизвикателство е управлението на липидите при по-млади пациенти с диабет. Пациентите с диабет тип 1 традиционно са изключени от големи проучвания на кардиопротективни лекарства; дори най-големият набор от данни за ефикасността на статини при популации с диабет (проучването HPS) изключва пациенти под 40-годишна възраст. Това е особено тревожно в светлината на глобалната пандемия на диабет тип 2 при по-млади хора

Може би най-предизвикателният въпрос обаче остава индивидуализираният подход за управление на сърдечно-съдовия риск. Категориите на риска стават все по-сложни и управлението на пациенти единствено въз основа на наличие или отсъствие на диабет (или LDL над или под определена граница) става отживелица. Индивидуалната превантивна кардиология ще изисква по-сложен, но по-ефективен подход за намаляване на сърдечно-съдовия риск при пациенти с диабет, включително управление на липиди без LDL и комбинирани терапии.