Кореспонденция на: д-р Xiaoyu Luo, Департамент по математика, Университет в Глазгоу, Глазгоу, G12 8QW, Великобритания. [email protected]

Телефон: + 44-141-3304746 Факс: + 44-141-3304111

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Човешката жлъчна система се състои от жлъчния мехур, кистозния канал, общия жлъчен канал и сфинктера на Оди. Жлъчният мехур е тънкостенна крушовидна торбичка и обикновено е с дължина 7-10 см и ширина около 3 см. Тази мускулна торбичка е разположена във фоса в задната част на десния лоб на черния дроб. Средният капацитет за съхранение на жлъчния мехур е около 20-30 ml. Жлъчката, течността, която тече в жлъчната система, се състои от три основни компонента: холестерол, жлъчни соли и билирубин. Когато жлъчният мехур не функционира правилно, компонентите на жлъчката са пренаситени, което води до образуването на твърди кристали, наречени камъни в жлъчката.

Археолозите са открили човешки камъни в жлъчката, произхождащи от 17 век B C в Микена, Гърция, което предполага, че човечеството страда от това заболяване от поне 4000 години [1]. Холецистектомията е най-често извършваната коремна операция на Запад, като около 60 000 операции се правят в Англия и Уелс всяка година [2] на цена за Националната здравна служба (NHS) от около 60 милиона британски лири [3]. Не всички операции обаче осигуряват ефективно лечение; при 50% от безалкохолните заболявания пациентите се оплакват от рецидив на симптомите [4]. Следователно разбирането на механизмите на жлъчнокаменните заболявания е от съществено значение за по-добрата диагностика и лечение на тези заболявания.

Най-ранните опити за разбиране на образуването на камъни в жлъчката са фокусирани върху явления, възникващи в жлъчния мехур. Образуването на холестеролен камък в жлъчката зависи от две условия: (1) зародиш на холестерол кристал; (2) растеж на кристали на холестерол. Необходимият физико-химичен фактор за зародиш на кристали или растеж е свръхнасищането на холестерола в жлъчката [5-8]. Застойът на жлъчката може да причини свръхнасищане на холестерола и да позволи образуването на холестеролни камъни [9]. Допълнителни проучвания показват, че хиперсекрецията на слуз от жлъчния мехур също е важен фактор за образуването на камъни в жлъчката чрез ускоряване на зародиша на холестерола [10-12]. Установено е също, че повишените гликопротеини в жлъчката предхождат насищането и кристализацията на холестерола [13].

Жлъчният мехур е в състояние да реагира на стимула за хранене чрез свиване и изхвърляне на жлъчка в дванадесетопръстника. В момента жлъчният мехур се разглежда като „бавна помпа“, когато става въпрос за изпразване или презареждане; промяната му в обема е свързана с налягането вътре в жлъчния мехур и неговото съответствие [14-16]. Често се приема, че тази връзка е линейна [14], но напоследък е описана като „маншон“ плюс помпа, при която изпразването и презареждането се редуват [9,17]. Холецистокининът (CCK), химичен стимул, не само кара жлъчния мехур да се свива, но също така позволява на кистозния канал [18], а понякога и на общия жлъчен канал [19] да се свива. По този начин, инжекция на CCK често се използва за изследване на двигателната функция на жлъчния мехур in vivo.

Лошата двигателна функция на жлъчния мехур може да доведе до ненормално изпразване на жлъчния мехур и се смята, че допринася за застоя на жлъчката и оттам образуването на жлъчен камък. Много изследвания показват, че изпразването на жлъчния мехур е ненормално при пациенти с камъни в жлъчката [20-31]. Освен това е забелязано, че съпротивлението на кистозния канал се увеличава преди образуването на камъни в жлъчката [32,33].

РОЛЯТА НА ДИНАМИКАТА НА ЖЛЪЧНИТЕ ФЛУИДИ

Реология на жлъчката

Реологията на жлъчката, изследването на вискозитета на жлъчката, представлява интерес при всяко разглеждане на механиката на жлъчния поток, тъй като допринася пряко за съпротивлението на потока в жлъчните пътища. Експериментални измервания показаха, че плътността на жлъчния мехур е много близка до тази на водата, т.е. 1000 kg/m 3, при стайна температура [34]. Вискозитетът на жлъчката обаче е много различен от този на водата (който е постоянен при приблизително 1 mPa.s) и може да се промени значително при патологични ситуации.

Bouchier et al [35] съобщават, че динамичният вискозитет на жлъчката на жлъчния мехур е по-висок от този на чернодробната жлъчка и че вискозитетът се увеличава при патологични състояния [36]. Доти [37] предположи, че това се дължи на наличието на слуз в жлъчните мехури с камъни. Jungst et al [38] също показват, че вискозитетът на жлъчката е значително по-висок при пациенти с холестерол (5.0 mPa.s) и смесени камъни (3.5 mPa.s) в сравнение с този на чернодробната жлъчка (0.92 mPa.s). Той също така откри положителна връзка между муцина и вискозитета в жлъчката на жлъчния мехур, но не и в чернодробната жлъчка.

Ясно е, че вискозитетът на жлъчката може да зависи от субекта дори в нормални физиологични случаи. В патологични случаи може да варира между нютоново, слабо неньютоново и силно ненютоново поведение. За здрави индивиди обаче може да е разумно да се предположи, че жлъчката е нютонова течност. Всъщност това предположение е широко използвано при моделирането на кистозни канали [34,42-44].

Геометрия на жлъчния канал и съпротивление на потока

По време на пълнене и изпразване на жлъчния мехур в отговор на хормонални и невронни стимули [45], жлъчният поток преминава през кистозния канал, който свързва жлъчния мехур и общия жлъчен канал, вижте Фигура Фигура1. 1. Наблюденията върху анатомията на кистозния канал показват, че каналът обикновено представлява комбинация от два типа структура: (1) в която луменната стена на канала може да представя клапата на Heister [46,47]; (2) каналът има гладък лумен, който описва различни геометрии като спирала, намотка, прегъвки или спирала, включваща М-образна верига и др. [34,48]. Различните структури на кистозните канали могат значително да повлияят на спада на налягането, необходим за задвижване на същия поток на жлъчката през системата. Структурният тип (1) например предлага много по-голямо съпротивление на потока в сравнение с тип (2).

поведение

Геометрията на жлъчните пътища, където са показани клапаните на Heister в кистозния канал.

Връзката между геометрията на кистозния канал и холелитиазата е изследвана in vivo. Въз основа на 250 пациенти с холелитиаза и 250 здрави контроли, Deenitchin et al [49] откриват, че пациентите с камъни в жлъчката имат значително по-дълги и по-тесни кистозни канали (със средна дължина 48 mm и диаметър 4 mm) от тези без камъни (със средна дължина 28 mm и диаметър 7 mm). Резултатите предполагат, че съпротивлението на потока се влияе от геометрията на кистозния канал и може да бъде свързано с холелитиаза.

Rodkiewicz et al [42], при изследване на спада на налягането в жлъчната система на куче, установява, че скоростта на потока на жлъчката в дървото на жлъчната система (включително сфинктера на Оди) е свързана с спада на налягането, от закон на мощността, т.е. не законът на Поазейл, често използван за протичане в твърда права тръба, която е. Индексът на мощност n беше в диапазона от 1,47-2,05. От друга страна, те откриха, че законът на Поазейл е приблизително валиден, когато жлъчката тече по дълга, кръгла, гладка и твърда тръба [42], което предполага, че жлъчката на кучето е повече или по-малко нютонова течност.

Ключът към по-точната оценка на подробното съпротивление на потока е реконструкцията на жлъчните пътища за всеки пациент. 2D техниките за ултрасонография в реално време и сцинтиграфия HIDA отдавна се прилагат при измерване на обема на жлъчния мехур и диагностика на холецистит [50-52]. Те обаче могат да дадат само ограничена информация за 3D жлъчните пътища. В момента се разработва 3D ултразвукова техника в реално време, която се прилага за измерване на формата и обема на жлъчния мехур [53]. 3D спиралната/спирална компютърна томография (КТ) също участва в диагностиката на холецистит, тъй като не само показва 3D изображенията на жлъчния мехур, но и на целия жлъчен тракт [54-60]. Тези техники могат в бъдеще да улеснят разработването на специфични модели за измерване на съпротивлението на потока.

Сфинктър на Оди

Базалното налягане на човешкия сфинктер на Оди се влияе от жлъчнокаменната болест. Cicala et al [70] изследват двигателната активност на сфинктера при 155 пациенти и установяват, че камъните в жлъчката често се свързват с повишено базално налягане, което може да възпрепятства изтичането на жлъчката, причинявайки застой на жлъчния мехур. Ранната работа върху спада на налягането и съпротивлението на потока през жлъчния канал на кучето илюстрира, че съпротивлението на сфинктера на Оди е поне около 3 пъти по-високо от това на кистозния канал [71]. Тези резултати предполагат, че механичната роля на сфинктера на Оди в системата може да бъде значителна. Всъщност това може да допринесе за причините, поради които изчислителното прогнозиране на спада на налягането в съпротивлението на кистозния канал е много по-ниско от клинично наблюдаваното налягане на отваряне по време на изпразването [34].

РОЛЯТА НА ТВЪРДАТА МЕХАНИКА

Механични свойства на мускулите на жлъчния мехур

Жлъчният мехур се свива под контрола на нервни и хормонални стимули по време на процеса на изпразване [64]. Контракцията на окото на мускулните влакна генерира вектор на сила, насочен към центъра на лумена на жлъчния мехур. За да се моделират мускулните промени, дължащи се на свиването, е необходима връзка, която описва мускулните реакции на системата към външни сили. Тази важна връзка е известна като конститутивна връзка, която ни позволява да предскажем разпределението на стреса в мускула. Повечето от настоящите механични проучвания върху мускулите на жлъчния мехур са съсредоточени върху конститутивните отношения или под формата на отношението обем-налягане на жлъчния мехур, или отношението дължина-напрежение на мускулна лента.

Отношението налягане-обем

Връзката между изменението на обема и диференциалното налягане в жлъчния мехур може да бъде изразена като (1), където е съответствието на жлъчния мехур, което може да се определи от експерименти in vitro или in vivo.

Отговорът налягане-обем на опосума е изследван от Райън и Коен [14] при базални условия и след продължителна интравенозна инфузия на гастрин I, секретин и CCK. Установено е, че без стимулация жлъчният мехур е способен да поеме увеличаване на обема само с леки промени в налягането, докато CCK значително увеличава налягането в жлъчния мехур. Те откриха, че съответствието на жлъчния мехур е около 0,77 ml/mmHg при базални условия, но намалява до 0,38 и 0,34 ml/mmHg, тъй като стимулацията на CCK се увеличава от 0,025 на 2,5 μg/kg.h. Schoetz et al [15] измерват динамичното съотношение налягане-обем на възрастни женски павиани. Резултатите от тях показват хистерезисна верига в съотношението налягане-обем, която се влошава от CCK стимулация. Това предполага, че мускулът на жлъчния мехур може да се държи като виско-еластичен материал. Средните стойности, които те измерват, със и без стимули, са много близки до тези на Райън и Коен [14]. Middelfart et al [16] измерва връзката налягане-обем на жлъчните мехури при 11 пациенти с камъни в жлъчката, при които жлъчните мехури се инжектират с физиологичен разтвор чрез катетър на McGaham. Установено е, че съответствието варира от 0,17 до 4,0 ml/mmHg и е силно зависимо от субекта, със средна стойност от около 2,66 ml/mmHg.

Съотношението дължина-напрежение

Тъй като жлъчният мехур се състои от слой гладък мускул, той е подложен както на активно, така и на пасивно напрежение по време на изпразване. Активното напрежение се генерира от хормонални стимули, а пасивното напрежение се причинява от разтягане на мускула. Съставното уравнение между активната сила и варирането на дължината в жлъчния мехур е проучено в ленти от жлъчен мехур, използвайки едноосни експерименти. Въпреки че реакцията на гладката мускулатура към хормона трябва да варира във времето, понастоящем всички изследвания предполагат, че отношението дължина-напрежение в жлъчния мехур не зависи от времето.

Мак и Тод [72] изследват 50 ленти от 25 човешки жлъчни мехура, получени при операция. Те откриха, че човешкият мускул на жлъчния мехур е способен да поддържа тонус in vitro и че пиковото напрежение може да бъде постигнато в рамките на 3-5 минути след хормонална стимулация. За съжаление те не са измерили количествената връзка между дължината и напрежението, поради което не може да се установи конститутивно уравнение за тези изследвания.

Washabau et al [73] използва мускулни ленти на жлъчния мехур от зрели женски морски свинчета, за да измери изометричния стрес, стимулиран или с 10-8 до 10-4M ацетил холин или с 10-80 mmol/L KCl стимулации. Пасивното напрежение се увеличава със съотношението на дължината L/L0 (където L е деформираната дължина, а L0 е началната дължина). Установено е, че активното напрежение достига максималната си стойност при L0 и след това намалява, въпреки че общото напрежение (активно + пасивно) нараства с L/L0. Bird et al [74] измерва напрежението на мускулните ленти от човешкия жлъчен мехур, отстранени при холецистектомия. Те не откриха разлики за проби, взети от надлъжната, кръговата и наклонената равнина. Въпреки това, пробите, взети от областта на тялото на жлъчния мехур, се свиват по-силно от тези от областта на шийката на жлъчния мехур. Лентите от областта на тялото също бяха по-чувствителни към мускаринова стимулация. Те не измерваха съотношението дължина-напрежение. Ahmed et al [75] сравняват отговора на лентите от пациенти с безразлична жлъчна болка с тези на нормалните жлъчни мехури след CCK-8 и карбахолна стимулация. Те не откриха разлика в отговорите на CCK в тези две групи; но отново групата също не измерва връзката дължина-напрежение.

Механичните свойства на жлъчния канал

ЧИСЛЕНО И МАТЕМАТИЧНО МОДЕЛИРАНЕ

Ooi et al [34] изследва ефекта от геометрията на кистозния канал върху съпротивлението на потока, използвайки както дву-, така и триизмерни модели на кистозни канали. При тяхното числено изследване кистозният канал е моделиран като права тръба с два вида прегради с различен брой и височина (Фигура (Фигура 2). 2). Предполагаше се, че жлъчката е нютонова и нейният вискозитет варира между 1-4 mPa.s. След това резултатите бяха сравнени с по-реалистични двуизмерни модели, базирани на изображения на жлъчната система на пациента (Фигура (Фигура 3). 3). Установено е, че както височината на преградата, така и броят на преградите могат значително да повлияят на съпротивлението на потока. Всъщност съпротивлението на потока отговаря на тези геометрични ефекти много повече, отколкото на увеличения вискозитет на жлъчката. При същите условия на потока беше установено, че съпротивлението от сканирания модел, базиран на болен жлъчен мехур, е по-голямо от това на здрав (Фигура (Фигура 4 4)).

Два типа модели на кистозни канали, използвани от Ooi et al [43] (модифицирани от Фигура Фигура2 2 в Journal of Biomechanics, том 37, страница 1913-1922) .