Андрю Хил

1 Катедра по транслационна медицина, Университет в Ливърпул, Великобритания

увеличават

Лора Уотърс

2 Централен и северозападен Лондон NHS Trust, Mortimer Market Center, Лондон, Великобритания

Антон Позняк

3 болница Челси и Уестминстър, Лондон, Великобритания; Лондонско училище по хигиена и тропическа медицина, Великобритания

Резюме

Има все повече доказателства, че употребата на интегразни инхибитори може да доведе до статистически значимо увеличение на телесното тегло и дори клинично затлъстяване, въпреки че не е ясно дали тези промени са клинично значими. Ефектите на инхибиторите на интегразата върху телесното тегло трябва да бъдат анализирани при жените и по раса, тъй като настоящите данни показват различни ефекти. Потенциалните допълнителни ефекти на NRTI върху телесното тегло трябва да бъдат оценени. Комбинирани, стандартизирани анализи на Фаза 3 и независими клинични изпитвания, с крайни точки, следващи насоките на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), където това е възможно, трябва да бъдат проведени, за да се отговори окончателно на този въпрос. Анализите трябва също да включват набор от лабораторни маркери за сърдечно-съдов риск, както се предлага от FDA.

Въведение

Има все повече доказателства, че употребата на интегразни инхибитори може да доведе до статистически значимо увеличение на телесното тегло и дори клинично затлъстяване. Тези ефекти изглежда са най-силно изразени при чернокожите и жените; използването на тенофовир дизопроксил фумарат (тенофовир DF) изглежда намалява тези ефекти в сравнение с употребата на тенофовир алафенамид (тенофовир AF), абакавир или нуклеозидни аналози (NRTI) щадящи лечения.

Преди широкото въвеждане на инхибитори на интегразата, американското проучване NA-ACCORD, включващо над 14 000 индивида, описва повишаване на теглото при АРТ от първа линия в анализ от 2015 г. След 3 години на АРТ, 22% от хората с нормален индекс на телесна маса (ИТМ, 18,5–24,9 kg/m 2) на изходно ниво са били с наднормено тегло (BMI 25–29,9 kg/m 2) и 18% от тези с наднормено тегло на изходно ниво е затлъстяла (ИТМ> 30). Тези увеличения на ИТМ са най-големи при жените, а за някои подгрупи са по-големи от контрола на населението, съобразен с възрастта [1]. Сред хората без ХИВ продължителността на живота е с 4 години по-кратка за тези с ИТМ> 30, в сравнение с хората с нормален ИТМ [2]. Увеличаването на теглото след започване на АРТ обаче е добре описан феномен, считан за част от ефекта на „връщане към здравето“ [3]. Освен това голяма част от света се справя с нарастващите нива на затлъстяване сред населението [4]. Анализът на промяната на теглото в рандомизирани проучвания и сред хората, които преминават на АРТ, може да бъде по-информативен.

Резултати от наблюдателни изследвания

Тези наблюдателни проучвания не са рандомизирани и така разликите между лечебните класове в телесното тегло могат да бъдат обяснени с други фактори. Имаше проспективно проучване на монотерапията с глутегравир, проведена по едно и също време, включително осем лица, стабилни на АРТ, преминали към монотерапия с глутегравир. Сред тези индивиди се наблюдава средно увеличение на телесното тегло от 4 кг за 24 седмици [9].

Резултати от рандомизирани проучвания

Резултатите от пет рандомизирани проучвания подкрепят връзката между употребата на интегразни инхибитори и увеличаването на теглото. Обобщените резултати са показани в таблица 1. Две проучвания са оценявали ралтегравир, а три - долутегравир. В проучването ACTG 5257, включително 1809 лица, тези, рандомизирани на лечение от първа линия с ралтегравир, са били значително по-склонни да получат или наднормено тегло, или затлъстяване, отколкото лица, на които е даден атазанавир/r или дарунавир/r (всички в комбинация с тенофовир DF/емтрицитабин гръбначен стълб) ). В допълнение, чернокожите участници са с 55% по-склонни да получат или наднормено тегло, или затлъстяване, в сравнение с белите участници [10]. Резултатите предполагат, че тези промени в теглото са свързани с коремните мазнини, тъй като обиколката на талията също се е увеличила значително повече за участниците, лекувани с ралтегравир [11]. Наскоро публикувани резултати от проучването NEAT 001 показват по-голямо увеличение на висцералната (стволови) мазнина при хора, лекувани на първа линия с ралтегравир плюс дарунавир/r, в сравнение с тенофовир DF/емтрицитабин/дарунавир/r [12].

маса 1.

Ефекти на ралтегравир, долутегравир и биктегравир върху телесното тегло при рандомизирани проучвания

Проучване [ref] DesignResults
Ралтегравир
NEAT 001 [12] (наивно, n = 126)DRV/r + RAL
DRV/r + TDF/FTC		Подпроучване DEXA: мазнини в багажника 7.3% по-високи DRV/r/RAL спрямо TDF/FTC/RAL на седмица 96 (P = 0.021)
ACTG 5260s [10,11] (наивно, n = 126)TDF/FTC/RAL
TDF/FTC/DRV/r
TDF/FTC/ATV/r		По-висок риск от тежко наддаване на тегло за RAL спрямо ATV/r
Долутегравир
NEAT 022 [13] (превключвател, n = 415)NRTIs + DTG
NRTIs + PI/r		+1 кг увеличение на телесното тегло до 48 седмица (P = 0,002)
ПРОЛЕТ-1 [13] (наивно, n = 204)TDF/FTC/EFV
TDF/FTC/DTG		Увеличаване на телесното тегло по-високо в ръцете на DTG
Gilead 1490 [15] (наивно, n = 645)TAF/FTC/DTG
TAF/FTC/BIC		+3.9 кг увеличение на телесното тегло до седмица 96
+3.5 кг увеличение на телесното тегло до седмица 96
MONODO [9] (наивно, n = 8)DTG монотерапия+4,1 кг увеличение на телесното тегло до 24 седмица

ATV/r; атазанавир/ритонавир; BIC: биктегравир; DRV/r: дарунавир/ритонавир; DTG: долутегравир; FTC: емтрицитабин; NRTI: нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза; PI/r: усилен с ритонавир протеазен инхибитор; RAL: ралтегравир; TAF: тенофовир AF; TDF: тенофовир DF.

Оригиналното изпитване на долутегравир, вариращо дозата, SPRING-1, показва по-голямо нарастване на телесното тегло за лечение на първа линия с две NRTIs плюс долутегравир, в сравнение с две NRTIs плюс ефавиренц (60 индивида на рамо). В проучването NEAT-022, представено на HIV Glasgow 2018, 415 индивида, стабилни на две ART, базирани на NRTI + PI, са били рандомизирани, за да продължат лечението, основано на PI, или да превключат PI компонента на dolutegravir. В това проучване е имало статистически значимо увеличение на теглото при лица, преминали на долутегравир, но разликата между раменете е била само 1 kg [13]. В паралелно представяне на същото проучване, преминаването към режим, основан на долутегравир, е свързан с понижения както на sCD14, така и на адипонектин, а спадът на адипонектин корелира с увеличаване на теглото [14]. Тези маркери имат противоположни ефекти върху сърдечно-съдовия риск при инфектирани с ХИВ субекти, така че не е ясно какви могат да бъдат общите ефекти върху сърдечно-съдовия риск.

Рандомизираното проучване на Gilead 1490 (n = 631), оценяващо лечение от първа линия с два различни инхибитора на интегразата, също беше представено на HIV Glasgow 2018. Това проучване беше проведено при предимно бяла, мъжка, асимптоматична популация с висок изходен брой CD4 клетки. Средното увеличение на телесното тегло до 96-та седмица е подобно в двете рамена: +3,5 kg при тенофовир AF/емтрицитабин/биктегравир спрямо +3,9 kg при тенофовир AF/емтрицитабин/долутегравир [15]. Това предполага, че ако има ефект на долутегравир върху наддаването на тегло, ефектите вероятно ще бъдат подобни за биктегравир.

Допълнителни ефекти на NRTI върху наддаване на тегло

Резултати от три други проучвания показват, че може да има допълнителен ефект на NRTI върху наддаването на тегло. В проучването AMBER се наблюдава по-голямо нарастване на телесното тегло при лица, лекувани от първа линия с тенофовир AF/емтрицитабин/дарунавир/c (+1,8 kg) в сравнение с тенофовир DF/емтрицитабин/дарунавир/c (0,8 kg) [16] . Резултатите от германско кохортно проучване също показват средно нарастване на телесното тегло от 2,3 kg след преминаване от тенофовир DF към тенофовир AF [17]. В проучването STEAL, оценяващо рандомизирано преминаване към абакавир или тенофовир, нарастването на телесното тегло до седмица 96 е било с 1 кг по-високо в рамото на абакавир [18]. Известно е, че лечението с тенофовир DF/емтрицитабин намалява нивата на общия холестерол, което може да допринесе за промени в телесното тегло. Трите проучени досега проучвания показват по-малко нарастване на телесното тегло за тенофовир DF/емтрицитабин в сравнение с други основи на NRTI. Не е ясно дали другите NRTIs действително причиняват повишаване на телесното тегло, или единственият ефект е от тенофовир DF/емтрицитабин, потенциално водещ до намаляване на телесното тегло.

Необходими са други анализи

Според Европейския доклад за оценка на продуктите [19], in vitro, долутегравир инхибира свързването на радиомаркиран а-меланоцит-стимулиращ хормон (MSH) с човешкия рекомбинантен меланокортин 4 (MC4R) рецептор с 64% при концентрация, равна на клиничната Cmax . MC4R участва особено в регулирането на енергийната хомеостаза и приема на храна, а дефицитът на MC4R е свързан с моногенно затлъстяване. Не е ясно дали тези открития in vitro са свързани с промени в телесното тегло при индивидите. Необходими са еквивалентни изследвания за други интегразни инхибитори.

При търсенето на статии за телесно тегло за лечение на базата на интеграза няма налична информация от първоначалните проучвания на фаза 3 на долутегравир, например SINGLE, ARIA, FLAMINGO, SPRING-2 или GEMINI. Очевидно телесното тегло не е измерено проспективно в тези проучвания [14], така че не е възможно да се оцени рискът от клинично затлъстяване. Публикациите от основните клинични изпитвания фаза 3 на елвитегравир, ралтегравир и биктегравир също не съдържат информация за телесното тегло. Търсенията на данни на уебсайта www.clinicaltrials.gov не разкриха резултати от тези проучвания във Фаза 3 нито за телесно тегло, ИТМ, нито за затлъстяване. Протоколите за клинични изпитвания не включват съвети за клиницистите кога лечението трябва да бъде спряно поради неочаквано наддаване на тегло.

Необходимостта от стандартизирани анализи

Наблюдателните проучвания и рандомизираните проучвания в този преглед са анализирани с помощта на редица методи: средната промяна в телесното тегло, промяна в ИТМ и категоризиране на ИТМ като нормални, наднорменото тегло и затлъстяването са най-често срещаните методи. В проучването ACTG 5257 „тежкото наддаване на тегло“ се определя или като 10% увеличение на телесното тегло, или при възникване на лечение прогресия към по-висока категория на ИТМ (например от нормално до наднормено тегло или от наднормено тегло до затлъстяване). Трябва да е възможно да се анализират повечето клинични изпитвания, като се използват категоризирани мерки за ИТМ, при условие че телесното тегло се измерва в началото и в края на лечението. Освен това, когато са извършени сканирания с DEXA, може да е налична допълнителна информация за промените в мазнините в тялото и крайниците.

Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) има насоки за оценка на клинични изпитвания, оценяващи лечения за намаляване на теглото [21]. FDA счита, че загубата на тегло от 5% е клинично значима. Това предполага, че ако друго лечение увеличи средното тегло с поне 5%, това също би било клинично значимо. FDA препоръчва ефикасността на продукт за управление на теглото да се оценява чрез анализи на средни и категорични промени в телесното тегло [21]. Тези анализи са обобщени в таблица 2 .

Таблица 2.

Препоръки на FDA за анализ на клинични изпитвания, оценяващи лечения за отслабване

Заключения

Понастоящем не е ясно дали инхибиторите на интегразата причиняват клинично значими промени в телесното тегло (поне 5%), или тези промени са статистически значими, но малки (по-малко от 5%). Ефектите на инхибиторите на интегразата върху телесното тегло трябва да бъдат анализирани при жените и по раса, тъй като настоящите данни показват различни ефекти. Потенциалните допълнителни ефекти на NRTI върху телесното тегло трябва да бъдат оценени. Комбинирани, стандартизирани анализи на фаза 3 и независими клинични изпитвания трябва да бъдат проведени през следващите 6 месеца, за да се отговори окончателно на този въпрос. Крайната точка, използвана в тези анализи, трябва да следва насоките на FDA, където е възможно. Анализите трябва също да включват набор от лабораторни маркери за сърдечно-съдов риск, както се предлага от FDA.