Служба за доказателства в подкрепа на отговора на COVID-19

доказателствата

Джоузеф Лий, Оливър ван Хеке, Ниа Робъртс

От името на екипа за обслужване на доказателства в Оксфорд COVID-19
Център за медицина, основана на доказателства, отдел Nuffield за първични здравни науки
Университет в Оксфорд

ПРИСЪДА
Не открихме клинични доказателства за витамин D при COVID-19. Няма доказателства, свързани с дефицит на витамин D, предразполагащ към COVID-19, нито е имало проучвания за добавки за предотвратяване или лечение на COVID-19 (Дата на търсене до 4 април 2020 г., Clinicaltrials.gov е търсена до 23 април).

Има някои доказателства, че добавянето на витамин D3 ежедневно в продължение на седмици до месеци може да предотврати други остри респираторни инфекции, особено при хора с нисък или много нисък статус на витамин D. Тези доказателства имат ограничения, включително хетерогенност в изследваните популации, интервенции и дефиниции на респираторни инфекции, които включват засягане на горните и долните дихателни пътища.

Настоящият съвет е, че цялото население на Обединеното кралство трябва да приема добавки с витамин D, за да предотврати дефицита на витамин D. Този съвет се прилага независимо от възможната връзка с респираторна инфекция.

Клиницистите трябва да лекуват пациенти с дефицит на витамин D, независимо от връзката с респираторната инфекция.

Политиците трябва да вземат мерки за общественото здраве, за да гарантират, че населението има достатъчен прием на витамин D.

ЗАДЕН ПЛАН
Витамин D
Витамин D е името, дадено на група витамини (вж. Каре 1). Витамин D2 (ергокалциферол, открит в растенията) и витамин D3 (холекалциферол, открит в животински тъкани) са фармакологично неактивни и ги превръщаме в активни съединения чрез хидроксилиране в черния дроб и след това в бъбреците (Фигура 1). [1] Черният дроб превръща витамин D3 в 25-хидроксихолекалциферол, който е слабо активен. След това бъбреците превръщат това в 24,25-дихидроксихолекалциферол, който също е слабо активен, или в 1α, 25-дихидроксихолекалциферол, най-активната форма на витамин D (каре 1). [1] Витамин D е важен за костния метаболизъм и регулира концентрацията на калций в кръвта. Витамин D увеличава абсорбцията на калций от червата и намалява количеството, загубено от бъбреците. Много тъкани имат рецептори за витамин D, а витамин D може да има други роли. [2]

Фигура 1: Метаболитни пътища на витамин D, възпроизведени с разрешение от Оксфордския учебник по клинична фармакология и лекарствена терапия

Недостиг на витамин D
Витамин D обикновено се измерва в кръвен серум в относително стабилната 25-хидроксихолекалиферолова форма (25 (OH) D3). Във Великобритания 25 nmol/L (10 ng/ml) се използват като предел за дефицит, но няма общоприето определение, така че клиничните проучвания са използвали различни стойности за определяне на дефицита на витамин D. [4]

Дефицитът на витамин D е много често срещан, особено през зимата. През януари до март във Великобритания 30% от хората на възраст 65 и повече години и 40% от хората на възраст 19–64 години са имали серумни концентрации на витамин D под 25 nmol/L. [6]

Докладът на правителството на Обединеното кралство за SACN идентифицира хората с висок риск от дефицит [4]:

  • Кърмачета и деца на възраст под четири години;
  • Бременни и кърмещи жени, особено тийнейджъри и млади жени;
  • Хора над 65 години;
  • Хора, които са с ниско или никакво излагане на слънце, например тези, които покриват кожата си по културни причини и тези, които са приковани в къщи или затворени за дълго време;
  • Хора с по-тъмна кожа, например хора от африкански, африканско-карибски или южноазиатски семеен произход.

In vitro доказателства за ролята на витамин D в имунитета и инфекцията

Има in vitro доказателства, че витамин D участва в отговорите на имунните клетки към някои вирусни и бактериални респираторни патогени. Витамин D изглежда регулира гените, участващи в отговорите на имунните клетки, които са изложени на Streptococcus pneumoniae. [7] Има лабораторни изследвания, които показват, че дихателните епителни клетки могат да преобразуват витамин D в активната му форма и че метаболитите на витамин D повишават цитокините, участващи в имунитета в отговор на респираторни вируси. Изглежда обаче, че метаболитите на витамин D не предотвратяват вирусната репликация в клетъчните култури. [2, 8]

Защо да помислите за витамин D в COVID-19?

Някои предполагат, че хората с нисък серумен витамин D може да са изложени на по-висок риск от инфекция с COVID-19 или да се справят по-зле, ако са заразени. [9] Съществува припокриване между групи с висок риск от дефицит на витамин D и групи с висок риск от тежък COVID-19. Примерите включват хора с хронични заболявания, по-напреднала възраст и хора с чернокожо и малцинствено етническо наследство (BAME). Бебетата и децата обаче са изложени на риск от дефицит на витамин D, но не се считат за високорискови за тежък COVID-19. [10]

Покритието в медиите подчертава голямата тежест на COVID-19 при популации BAME. [11] На 10 април 2020 г. Националният одитен и изследователски център за интензивно лечение в Обединеното кралство (ICNARC) съобщава, че 31% (310/993) от пациентите, нуждаещи се от усъвършенствана дихателна подкрепа, определят своята етническа принадлежност в категория, която не е бяла, в сравнение с 24% от пациентите (99/408) получаване на основна дихателна подкрепа. [12] Тези данни са интригуващи, но трябва да бъдем предпазливи при прекомерното им тълкуване. Тези одити нямат за цел да изследват риска от дефицит на витамин D като рисков фактор за инфекция с COVID-19 и много фактори, които биха могли да обяснят тази очевидна връзка, не са отчетени.

Ако витамин D има роля в предотвратяването или смекчаването на ефектите от инфекцията с COVID-19, добавянето би било евтина и нискорискова намеса. Поради това имаме за цел да прегледаме клиничните доказателства, че витамин D има роля в предотвратяването или лечението на COVID-19.

КЛИНИЧНИ ДОКАЗАТЕЛСТВА ПРИ COVID-19
Търсихме PubMed и Google Scholar за проучвания, които включват термини за витамин D и COVID-19. Не открихме проучвания с витамин D при COVID-19, които да са докладвали резултати. Намерихме няколко проучвания, които са регистрирани, но все още не са докладвани. Изглежда, че никой не е маскиран за сравнение с плацебо.

Проучване на витамин D3 плюс цинк спрямо обичайните грижи се планира в отворено рандомизирано контролирано проучване (RCT) при възрастни на възраст над 60 години, които са „институционализирани“, но безсимптомни. [13] Дозата на витамин D3 е 2000 IU (50 µg) плюс 30 mg цинков глюконат на ден в продължение на два месеца. Основната мярка за резултат е смъртността; честотата на инфекцията с COVID-19 е вторичен резултат.

Едно проучване тества дали еднократна перорална доза от 25 000 IU (625 µg) витамин D (форма не е посочена) ще подобри смъртността при пациенти, които са заразени с SARS-CoV-2, но нямат тежки симптоми, в сравнение с обичайните грижи. [14] Обосновката се основава на ветеринарните констатации, че намалените нива на витамин D при телетата са свързани с коронавирусна инфекция по говедата.

Друг RCT ще сравнява единични дози витамин D3, 50 000 IU с 200 000 IU (1250 Vs 5000 µg) при хора с пневмония COVID-19, които са над 75-годишна възраст или над 70 с ниско наситеност на кислород; основната мярка за резултат е смъртността на 14 дни. [15]

Едногрупови проучвания:
Отворено проучване с една група използва комбинация от хидроксихлорохин, витамини С и D (форма не е посочена) и цинк като профилактика при здрави здравни работници, които са изложени на риск от COVID-19 чрез излагане на заразени пациенти. [16] Същият изследовател е регистрирал друго проучване, което ще даде на всички участници хидроксихлорохин, витамини С и D (форма не е посочена) и цинк плюс азитромицин, с цел да се определи дали тази комбинация може ефективно да лекува COVID-19. [17] Не е ясно как тези изследвания ще постигнат посочените цели без групи за сравнение.

ВИТАМИН D ЗА ПРЕДОТВРАТЯВАНЕ НА ДРУГИ ОСТРИ ИНФЕКЦИИ В ДИХАТЕЛНИЯ ТРАКТ
Тъй като нашите търсения не дадоха подходящи резултати, ние разширихме критериите, за да включим и други остри инфекции на дихателните пътища (ARTI). ARTIs са определени от повечето от проучванията като широка група, включваща инфекции както на горните, така и на долните дихателни пътища.

Наблюдения показват, че ниските, особено много ниските серумни концентрации на витамин D са свързани с по-висока честота на ARTI. Неотдавнашен мета-анализ на наблюдателни проучвания показа значително по-голям риск от ARTI при пациенти с най-ниските 25 (OH) D3 категории в сравнение с най-високите категории (коефициент на вероятност (OR) 1,83; 95% CI 1,42 до 2,37; I 2 = 78,8 %, 14 проучвания, n = 78 217 възрастни). [18] Те обединяват категориите на витамин D, както са определени от включените проучвания (които варират в голяма степен) и включват различни ARTI от инфекции на горните дихателни пътища до пневмония. Те потърсиха взаимовръзка доза-отговор и откриха нелинейна връзка между инфекции и серумен витамин D (най-висок риск при 2 = 49,8, 5 проучвания, n = 1495) и също така при по-висок риск от смърт (OR 2,46; 95% CI 1,65 до 3,66; I2 = 49,8%; 4 проучвания, n = 1422). Авторите повдигнаха някои важни опасения относно данните, включително доказателства за пристрастност на публикациите и висока степен на хетерогенност в резултатите.

Прегледите и мета-анализите на RCT са установили защитен ефект на добавките с витамин D3, приемани от седмици до месеци. Това е по-изразено при пациенти с най-ниски изходни концентрации на витамин D (въпреки че определенията за дефицит варират). [19, 20] Един преглед на RCT показва, че добавянето на витамин D е свързано с намалени ARTI (OR за комбинирана горна и долна RTI 0,64; 95% CI 0,49 до 0,84; p = 0,0014, I 2 = 72%; 11 проучвания, n = 5389, NNT за 3 месеца от 9 до 33). [19] Те също така проучиха дали други фактори могат да обяснят този ефект, като рядко спрямо ежедневно дозиране на витамин D3, изходен статус на витамин D, възрастни спрямо деца, пол или здрави участници спрямо пациенти. Единствената значима връзка е интервалът на дозиране: когато дневно се прилага витамин D3, той се свързва със значително намаляване на ARTI (OR, 0.51; 95% CI, 0.39 до 0.67), докато витамин D3 няма ефект, когато се прилага в големи дози веднъж на месец или по-рядко (ИЛИ 0,86; 95% ДИ, 0,62 до 1,20).

Голям мета-анализ на данни за отделни пациенти от RCTs показа подобни констатации. [20] Добавянето на витамин D3 води до значително намаляване на дела на пациентите, изпитващи поне една ARTI (коригирана OR 0.88, 95% CI 0.81 до 0.96, P = 0.003; NNT = 33 [20 до 101], n = 10.933). Ефектът от добавките е най-голям при пациенти със серумни концентрации под 25 nmol/L (коригирано OR 0,58, 95% CI 0,40 до 0,82, NNT = 8 [5 до 21], n = 538). Ежедневното или седмичното дозиране изглеждало защитно, дори когато изходните концентрации били над 25 nmol/L, но периодично по-големите дози не били ефективни, дори при пациенти с дефицит на витамин D. Анализите на подгрупите не показват значителни ефекти, когато инфекциите на горните и долните дихателни пътища се анализират отделно.

И накрая, преглед на систематичните прегледи на витамин D за всички нескелетни състояния предполага, че добавките с витамин D2 или D3 нямат важен клиничен ефект върху повечето състояния, включително хронично възпаление, засилвайки хипотезата, че ниският статус на витамин D е следствие от лошо здраве, а не неговата причина. [21]

ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Не открихме клинични доказателства, че добавките с витамин D са полезни за предотвратяване или лечение на COVID-19. Ще ни трябват доказателства от добре маскирани рандомизирани проучвания, за да се определи дали има ефекти, преди да препоръчаме добавки с витамин D3 за лечение или предотвратяване на инфекция с COVID-19.

Има някои доказателства, че витамин D може да има роля за предотвратяване на други респираторни инфекции, особено за хора с нисък или много нисък статус на витамин D. Въпреки че тези доказателства идват от систематични прегледи на рандомизирани проучвания, те имат много ограничения, включително хетерогенни дефиниции на респираторни инфекции, проучвани популации, интервенции и дефиниции на дефицит на витамин D.

Хората, изложени на риск от дефицит на витамин D, трябва при всички случаи да приемат добавки в съответствие с настоящите насоки. Понастоящем цялото население на Обединеното кралство се препоръчва да приема добавки. По същия начин клиницистите трябва да продължат да лекуват хора с дефицит на витамин D, но не поради някаква възможна връзка с респираторна инфекция. Политиците трябва да се съобразят с препоръките на SACN, включително разработване на хранителни стратегии за населението за постигане на адекватен прием на витамин D.

Опровержение: Тази статия не е рецензирана; не трябва да замества индивидуална клинична преценка и цитираните източници трябва да бъдат проверени. Мненията, изразени в този коментар, представляват вижданията на авторите, а не непременно на приемащата институция, NHS, NIHR или Министерството на здравеопазването. Мненията не са заместител на професионалните медицински съвети.

Благодарности: Бихме искали да благодарим на професор Сюзън Джеб и д-р Джефри Арънсън за полезните им коментари и на д-р Аронсън за разрешението да възпроизвеждат материали от Оксфордския учебник по клинична фармакология и лекарствена терапия.

АВТОРИ
Джоузеф Джонатан Лий е общопрактикуващ лекар и докторант, базиран в катедрата по здравни науки в Nuffield, Университет в Оксфорд.
Оливър ван Хеке е общопрактикуващ лекар и академичен клиничен преподавател на NIHR със седалище в катедрата по здравни науки в Nuffield, Университет в Оксфорд.
Ниа Уин Робъртс е информационен специалист, базиран в отдела за здравни науки в Nuffield, Университет в Оксфорд.

* 1 Международна единица (IU) е биологичният еквивалент на 25 нанограма холекалциферол или ергокалциферол; т.е. 40 IU = 1 микрограм витамин D. Определя се като общото количество витамин D, което ще произведе тясна линия на калциеви отлагания в рахитните метафизи на дисталните краища на радиусите и лакътните кости на стандартните рахитични плъхове в рамките на 10 дни. [1]

УСЛОВИЯ ЗА ТЪРСЕНЕ
Търсихме Pubmed, Google Scholar и medRxiv на 4 април 2020 г. за доказателства за редица прегледи на вещества в COVID-19, включително витамин D. За витамин D включихме термините за търсене: Витамин D * ИЛИ vit d * ИЛИ колекалциферол, И коронавирус, SARS-Cov-2, 2019-NCov и COVID-19; и по-широки думи за търсене Витамин D * ИЛИ vit d * ИЛИ колекациферол И бронхит ИЛИ обикновена настинка ИЛИ грип ИЛИ пневмония ИЛИ ТОРС ИЛИ MERS ИЛИ тежки респираторни инфекции ИЛИ остри респираторни инфекции ИЛИ „Инфекции на дихателните пътища“ [Mesh]. Също така потърсихме клинични триали.гов за регистрирани проучвания на витамин D в COVID-19 на 23/04/2020. Освен това включихме рецензии на съществуващата литература по тази тема. Предоставяме разказ на текущата литература.

ПРЕПРАТКИ

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ПРЕГЛЕДИ:
NICE публикува бърз преглед на доказателствата за витамин D за COVID-19 на 29 юни 2020 г. Можете да го намерите тук.
SACN публикува актуализация на своя преглед на витамин D и остри инфекции на дихателните пътища на 11 юни 2020 г. Тя може да бъде намерена тук.