Резюме

Етиологиите на затлъстяването и диабет тип 2 са изключително сложни, но потенциалната роля на бащините влияния остава сравнително недостатъчно проучена. По-доброто разбиране на влиянието на бащата върху риска от затлъстяване и диабет тип 2 при потомството може да има дълбоки последици за общественото здраве, клиничната практика и обществото. В този преглед ние очертаваме потенциалните биологични и социални механизми, чрез които бащите могат да окажат въздействие върху здравето на своето потомство. Представяме също така систематично съставен преглед на настоящите доказателства, свързващи бащините фактори с развитието на затлъстяване и диабет тип 2 потомци през целия жизнен цикъл. Въпреки че се натрупват доказателства в подкрепа на бащините асоциации с резултатите на потомството, са необходими повече висококачествени изследвания за преодоляване на специфични методологични предизвикателства и предоставяне на по-силни причинно-следствени доказателства.

влияние

Въведение

Изследванията върху ранния живот на здравето и болестите традиционно се фокусират върху майчиното (най-вече вътрематочното) въздействие върху здравето на потомството [1, 2]. Въпреки че голяма част от тази работа е корелативна, тя също така е предоставила някои причинно-следствени доказателства, че определени майчини характеристики (например гестационен диабет и екстремно затлъстяване по време на бременност) оказват влияние върху потомството с по-голямо затлъстяване и риск от диабет тип 2 [3]. Поради това се предполага, че майките с наднормено тегло могат да бъдат основната причина за настоящата епидемия от затлъстяване [4]. Въпреки това, етиологиите на затлъстяването и диабет тип 2 са изключително сложни и има все повече призиви за повече изследвания на други причинно-следствени фактори, включително постнатално и бащино влияние [5, 6].

В този преглед обсъждаме последиците от въздействието на бащата върху риска от затлъстяване и диабет тип 2 при потомството. След това очертаваме потенциалните биологични и социални механизми, чрез които бащите могат да окажат въздействие върху здравето на своето потомство, преди да предоставим общ преглед на настоящите доказателства, свързващи бащините фактори с развитието на затлъстяването и диабета тип 2 на потомството през целия жизнен цикъл. Накрая обсъждаме бъдещите изследователски предизвикателства и предлагаме потенциални стратегии за тяхното преодоляване.

Въздействие на бащата върху затлъстяването и риска от диабет тип 2: последици за общественото здраве, клиничната практика и обществото

Оценяването на идеята, че бащите могат да повлияят на риска от затлъстяване и диабет тип 2 при тяхното потомство, би оспорило предположенията за причинно-следствения ефект на майката при бременност [2] и би могло да има дълбоки, широкообхватни последици.

Последици за общественото здраве, политика и клинична практика

Бащите са потенциална цел за съвети и интервенции за подобряване на здравето на потомството, включително риск от затлъстяване и диабет тип 2. Понастоящем обаче на бъдещите бащи се предлагат много малко здравни съвети. В неотдавнашен (2013 г.) преглед на политиката за грижа за предубеждението, насоки и препоръки от шест европейски държави беше установено, че грижите са непоследователни и фрагментарни за здравите жени и нито една държава не публикува конкретни насоки само за мъжете [7]. Съветите, насочени към бъдещите бащи, имат потенциала да подобрят здравето на мъжете, майчиното здраве и здравето на техните потомци,

Съществуват значителни социодемографски различия в участието на бащата по време на бременност и родителство [8], но по-голямото оценяване на ролята на бащите за формиране на здравето на потомството през целия жизнен цикъл може да доведе до усилия за увеличаване на участието сред групи, които са склонни да бъдат по-отдалечени или разединени . Съществуват множество доказателства, които предполагат, че това би било от полза за здравето на цялото семейство [9,10,11]. По-доброто разбиране на въздействието на бащата може също да се превърне в подобрено осигуряване на отпуск по бащинство и стратегии в подкрепа на грижите за деца по бащина линия от работодатели.

Последици за обществото

По-доброто разбиране на ролята на бащите би могло да намали фокуса върху майките, а понякога и небременните жени в детеродна възраст, като основните „вектори“ за предаването на риска от заболяване между поколенията [12]. Както бе споменато по-горе, майките са „обвинявани“ за епидемията от затлъстяване в научната литература [4] и това е широко отразено и в масовите медии [13, 14]. Има множество примери за тези идеи, които проникват в обществения дискурс около въздействието на майката върху здравето на потомството по начин, който може да ограничи автономията на жените, да увеличи наблюдението и да доведе до социални укори и дори криминализация [2, 15]. В същото време тези идеи намаляват ролята на бащите в грижите за децата си и омаловажават ролята на по-широките обществени структури, които влияят на здравето и благосъстоянието. Ефективният превод на изследванията за въздействието на бащата върху здравето на потомството може да помогне за балансиране на общественото възприятие за вредите между поколенията и да намали тежестта върху бременните жени.

Потенциални механизми за въздействие на бащата върху здравето на потомството

Има няколко потенциални механизма, чрез които бащите могат да повлияят на здравето и риска от затлъстяване или диабет тип 2 при тяхното потомство (подробно разгледани в [16, 17]). В еволюционната биология терминът „бащин ефект“ (и „ефект на майката“ [18]) има точно определение, описващо причинно-следствена връзка между вариация в генотипа или фенотипа на бащата (или майката) и вариацията във фенотипа на потомството, независимо от вариацията в потомството генотип [19]. В тази статия говорим по-широко за бащинските въздействия или влияния, които не е задължително да съответстват на тези по-строги определения за бащините ефекти. Ние категоризираме потенциалните механизми, залегнали в основата на бащините въздействия, като генетични или негенетични и преки или косвени (вж. Фиг. 1); обаче има вероятност да има висока степен на припокриване и взаимодействие между различните пътища, които описваме.

Потенциален механизъм, чрез който бащите могат да окажат въздействие върху здравето на потомството, включително затлъстяване и риск от диабет тип 2. Пътеките за „истински“ бащински ефекти са подчертани в синьо (директно бащино въздействие) и лилаво (индиректно бащино въздействие). Генетичните пътища (които не се считат за „истински“ бащински ефекти [19]) са показани в сиво. За простота тук не са изобразени всички потенциални връзки (напр. Не сме изтеглили връзка от генетиката на потомството до епигенетиката на потомството, въпреки че такава съществува). Тази цифра е достъпна като част от изтегляне Slideset

Преки генетични бащини въздействия

Чрез генетично предаване на алели бащите осигуряват приблизително половината от ядрената ДНК на своето потомство, като по този начин влияят на техния генетичен риск от заболяване. Това включва наследяване на генетична информация от потомството в отпечатани от баща локуси, където се изразява само бащиният алел, тъй като майчиният алел се заглушава чрез метилиране на ДНК [20]. Съществуват обаче доказателства, че фактори като възрастта на бащата и експозицията на околната среда могат също така директно да повлияят на генотипа на потомството и последващия фенотип чрез индуциране на увреждане на ДНК и de novo генетични мутации в мъжката зародишна линия [21,22,23]. Друго правдоподобно обяснение е, че бащината среда избира за някои хаплоидни геноми чрез изкривяване на разпределението на генотипа в еякулата и/или чрез причиняване на мутации, които влияят върху функцията на сперматозоидите и шансовете за успех [16]. Например, затлъстяването, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини, може да намали броя на сперматозоидите, подвижността, морфологията и да намали капацитета и свързването на яйцеклетките при мишки [24].

Въпреки че тези генетични ефекти биха могли да стоят в основата на бащиното въздействие върху фенотипа на потомството, трябва да се отбележи, че те не се считат за истински бащини ефекти, тъй като вариацията във фенотипа на потомството би отразила вариацията в генотипа на потомството; т.е. истински бащини ефекти са тези, които се проявяват независимо от генотипа на потомството [19].

Преки негенетични въздействия на бащата

В допълнение към епигенетичните фактори, сперматозоидите могат да предават и цитоплазмени фактори на потомството при оплождане. Те включват активационен фактор, центрозоми, пратеник РНК и микроРНК, които могат да модифицират събития след оплождането и ембрионално развитие на потомството [17, 23]. Доказано е също, че компонентите на несеменната фракция на еякулата (напр. Протеини на семенна течност, пептиди, липиди, соли и др.) Варират в зависимост от бащината среда [36] и има някои доказателства от животни, че в допълнение към ефект върху функцията на сперматозоидите, успех и селекция, те също могат да имат пряк ефект върху фенотипа на потомството [37], въпреки че механизмите са неясни.

Косвени генетични въздействия на бащата

Индиректните генетични ефекти на бащата възникват, когато фенотипът на потомството е повлиян от гените, експресирани в бащата [42]. Генетичната отговорност на бащата към негенетични фактори, например здравословно поведение, като тютюнопушене или някои епигенетични подписи, може да повлияе на фенотипа на потомството чрез „генетично възпитание“, независимо от генетичното предаване на алелите, увеличаващи отговорността. Например, Kong et al [43] показаха, че полигенните резултати, генерирани с използване само на непредавани алели за постигане на образование, са здраво свързани с образованието на потомството. Авторите откриват подобни оценки на ефектите за полигенни резултати, генерирани с помощта на непредавани алели на майката и бащата.

Косвени негенетични въздействия на бащата

Литературен преглед на въздействието на бащата върху затлъстяването и диабет тип 2

След като очертахме потенциалните механизми за въздействие на бащата върху здравето на потомството, сега накратко оценяваме степента, в която те са проучени във връзка с въздействието на бащата върху затлъстяването и диабета тип 2 през целия жизнен цикъл.

Методи

Резултати

Обобщение на резултатите, експозициите и механизмите, изследвани от 116 проучвания, които показват поне корелативни доказателства, свързващи характеристиките на бащата с риска от затлъстяване и диабет тип 2 на потомството. Данните, използвани за получаване на тази цифра, са дадени в таблица на ESM 1. T2D, диабет тип 2. Тази цифра е достъпна като част от изтегляне Slideset

По-голямата част от проучванията (н = 79 [62%]) не са изследвали изрично потенциалните механизми, свързващи бащините фактори със затлъстяването на потомството или диабет тип 2. От тези, които са го направили, най-често изследваните механизми са постнатални (15 ненулеви, 5 нулеви), генетичен импринтинг (9 ненулеви, 0 нулеви), епигенетика на сперматозоидите (7 ненулеви, 0 нулеви), генетика по бащина линия (4 non-null, 1 null) и перинатална епигенетика на потомството (3 non-null, 0 null).

Само девет проучвания съобщават доказателства за бащинско въздействие в продължение на повече от две поколения, което предполага трансгенерационен ефект. По-голямата част от проучванията изследват само асоциации между поколенията.

Всички проучвания върху животни включват тестване на ефектите от експериментални манипулации, докато всички проучвания върху хора са базирани на данни от наблюдения. Едно проучване при хора [48] се основава на рандомизирано контролно проучване на ефекта от интервенция за отслабване върху диетата на бащите, но не са проучени резултати от потомството във връзка с това дали бащите са рандомизирани за интервенция или контрол. Резултатите, които бяха релевантни за този преглед, бяха изходни корелации на напречното сечение между бащината и потомствената обезогенна диета.

Изследванията върху животни изглеждаха еднакво вероятни да изследват потенциални механизми (19/50 [38%]), както проучвания върху хора (30/78 [38%]), въпреки че това може да се обясни с 20 проучвания върху хора, където експозицията и следователно механизмът е постнатална. Механизмите, включващи генетика или пренатални фактори, са много по-склонни да бъдат изследвани при проучвания върху животни (19/50, 38%), отколкото при хора (10/78 [13%]).

Дискусия и предложения за бъдещи изследвания

В съответствие с това, което виждаме в развитието на здравето и болестта по-широко [1, 2], в сравнение с проучванията за въздействие върху майката, има сравнително малко проучвания за въздействие на бащата върху затлъстяването на потомството и диабет тип 2. От 128 проучвания, които идентифицирахме, голям дял показа доказателства за поне корелативна връзка между бащинските фактори и тези резултати на потомството през целия жизнен цикъл (с ограничен брой проучвания, изследващи също потенциалните трансгенерационни ефекти), което подчертава, че това е обещаващ път за изследвания, които следва да бъдат продължени.

Ние също така смятаме, че голяма част от ненулевите проучвания могат да показват пристрастност на публикацията и/или да бъдат артефакт на нашата стратегия за търсене (т.е. ограничихме търсенето на ключови думи до заглавия на статии, които вероятно са по-малко склонни да рекламират нулеви резултати). Нашият преглед имаше за цел да предостави преглед на текущата литература за въздействието на бащата върху затлъстяването на потомството и диабета тип 2. Въпреки че е извън обхвата на тази статия, е оправдан по-подробен преглед и мета-анализ за оценка на средните оценки на ефекта и доказателства за хетерогенност и пристрастност при малки проучвания (публикации). Предишен систематичен преглед и метаанализ на проучвания при хора установи само умерени средни ефекти на различни експозиции на бащата върху кардиометаболичните резултати и идентифицира някои проблеми с качеството на доказателствата [49].

Повечето от проучванията, които идентифицирахме, бяха проучвания за наблюдение при хора и липсват причинно-следствени данни за бащински въздействия (поне при хората). Повечето проучвания не изследват биологичните или социалните механизми, чрез които бащите могат да повлияят на затлъстяването и риска от диабет тип 2 при потомството, но идентифицирането и изясняването на такива механизми ще бъде един от начините за засилване на причинно-следствената връзка.

Заключение

По-доброто разбиране на влиянието на бащата върху риска от затлъстяване и диабет тип 2 при потомството може да има дълбоки последици за общественото здраве, клиничната практика и обществото. Съществуват множество възможни механизми, чрез които излагането на баща може да повлияе на здравето и развитието на потомството. Натрупват се доказателства в подкрепа на бащините асоциации с резултати на потомството; обаче са необходими по-висококачествени изследвания за преодоляване на специфични методологични предизвикателства и предоставяне на по-силни причинно-следствени доказателства.

Наличност на данни

Всички данни, идентифицирани в нашия систематичен преглед и използвани в подкрепа на заключенията на този документ, са налични в таблица 1 на ESM.