Малко се знае за връзката между затлъстяването в млада възраст и дългосрочните рискове от венозна тромбоемболия и комбинираните кардиометаболитни резултати.

мъже

Проследихме кохорта от 22-годишни мъже в продължение на 33 години, за да изследваме връзката между затлъстяването в млада възраст и риска от диабет тип 2, сърдечно-съдова заболеваемост и смърт преди 55-годишна възраст.

Ключови съобщения

Почти 50% от затлъстелите млади мъже са били диагностицирани с диабет тип 2, хипертония, инфаркт на миокарда, инсулт или венозна тромбоемболия или са починали преди да навършат 55 години.

Затлъстелите мъже са имали четирикратно повишен процент на венозна тромбоемболия и трикратно увеличен процент на което и да е от тези заболявания в сравнение с мъжете с нормално тегло, което е довело до абсолютен ръст на риска с почти 30%.

Силни страни и ограничения на това проучване

Базираният на популация дизайн намалява потенциалните пристрастия при подбора, осигурява достъп до валидни данни за експозицията и резултатите и осигурява пълно 33-годишно проследяване за всички лица.

Неизмерното объркване не може да бъде изключено поради нерандомизирания дизайн.

Въведение

Утрояването на разпространението през последните три десетилетия и сега надхвърля 30% в САЩ, 1–3 затлъстяването в млада възраст е основната грижа за общественото здраве в световен мащаб, което води до по-кратък живот на днешните деца.4 Въпреки епидемията от затлъстяване, сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртността продължават да намаляват в западния свят.5, 6

Въпреки че затлъстяването в зряла възраст е рисков фактор за диабет тип 2, 1–3, 7 сърдечно-съдови заболявания4, 8 и смъртност, 5, 6, 9, остава неясно дали удължената история на наднорменото тегло, започваща в началото на живота, крие допълнителни рискове. Предишни доклади сочат, че възрастта променя ефекта на затлъстяването върху сърдечно-съдовата смърт с по-голямо въздействие при по-младите възрастови групи, включително детството и младата зряла възраст.10, 11 Въпреки това, докато затлъстелите деца намаляват допълнителните си сърдечно-съдови рискове (в сравнение с не-затлъстелите деца), като престават за да има наднормено тегло преди зряла възраст, 12 нови проучвания показват, че рисковете сред затлъстелите млади хора продължават да съществуват независимо от промените в теглото в по-късна възраст 13, 14 Тези открития подчертават необходимостта от проучване на неблагоприятните резултати, свързани със затлъстяването, в рамките на възрастовата група на младите възрастни.

Няколко проучвания са изследвали връзката между индекса на телесна маса (ИТМ) при млади възрастни и преждевременната смърт.10, 13, 15–24 По-малко проучвания са изследвали дългосрочните рискове от диабет тип 2 и исхемична болест на сърцето.14, 23, 25, въпреки връзката между атеросклерозата, метаболитния синдром и венозната тромбоемболия, 26–28, нито едно от предишните проучвания не включва венозна тромбоемболия като резултат. Освен това, оценките на абсолютния риск, в допълнение към относителния риск, от нежелани събития са важни за вземането на клинични решения, особено при консултиране на пациентите за промяна на риска, свързана с теглото, диетата и упражненията. Въпреки това, нито едно проучване не е изследвало комбинирания риск от диабет тип 2, многобройни сърдечно-съдови резултати и преждевременна смърт в едно проучване, като по този начин се оценяват пълните кардиометаболитни рискове, свързани със затлъстяването в млада възраст.

Следователно проследихме кохорта от 22-годишни мъже в продължение на 33 години, за да изследваме връзката между ИТМ в млада възраст и риска от диабет тип 2, хипертония, инфаркт на миокарда, инсулт, венозна тромбоемболия и смърт преди 55-годишна възраст.

Методи

Настройка

Проведохме това кохортно проучване, основано на населението, в Петия окръжен военен набор в Дания, населен с приблизително 700 000 жители.29 Датската национална здравна служба предоставя универсално здравно обслужване, подкрепено от данъци, гарантиращо неограничен достъп до общопрактикуващи лекари и болници и частично възстановяване на разходите за предписаните лекарства. Възможно е точно и недвусмислено свързване на всички датски регистри на индивидуално ниво, като се използва уникалният централен личен регистрационен номер, присвоен на всички жители при раждане или при имиграция.

Кохорта за изучаване

Почти всички датски мъже трябваше да се регистрират във военния съвет за проверка на годността да служат, когато навършат 18 години или малко след това (средна възраст 19 години) .31 Във връзка с регистрацията, всички изпитвани попълват здравен въпросник, в за които те съобщават за хронични заболявания, които биха могли да попречат на военна служба, например астма, епилепсия или гръбначна остеохондроза, но не и затлъстяване.3 Проектният съвет проверява такива доклади с доставчици на здравни грижи и мъжете, които се считат за недопустими за военна служба, се извиняват от проекта на тази точка (приблизително 15%). 32 Информацията, получена при прегледа, се регистрира и съхранява в регионални и национални бази данни.29 Използвайки база данни за проучване на наборите, ние идентифицирахме всички лица от кохортата от 1955 г. на раждането, които по-късно се явиха пред състава на комисията в Северна Дания (n = 6502).

Индекс на телесна маса

Всички потенциални военнослужещи се подлагат на физически и умствен преглед. Физическият преглед включва измерване на височина (без обувки) и телесно тегло (носенето само на багажници и използване на плъзгащи се везни и калибрирани везни). Използвайки тези измервания на височина и тегло, ние изчислихме ИТМ. Стойности на тегло 2), нормално (18,5 до 2), наднормено тегло (25 до 2) или затлъстяване (≥30 kg/m 2).

Ковариати

От базата данни за наборите получихме данни за когнитивните функции, измерени чрез валидирания тест Boerge Prien.31, 33 Тестът Boerge Prien е групов тест за интелигентност от 78 елемента с четири подскали (матрици на букви, словесни аналогии, числови последователности и геометрични фигури ) и един краен резултат, записан като броя на правилно отговорените елементи (диапазон 0–78) .31 Резултатите са силно корелирани с конвенционалните резултати от теста за интелигентност (например корелация от 0,82 със скалата за разузнаване на възрастни на Wechsler). на квартили, ние класифицирахме резултатите от теста като ниски (0–31), умерени (32–39), високи (40–46) и много високи (47–78).

От базата данни за наборите също така получихме информация за годините на обучение по време на изпита.33 Въз основа на квартили, ние класифицирахме продължителността на обучението като кратко, умерено, дълго и много дълго.

Резултати

Датският национален регистър на пациентите записва информация за пациенти, изписани от всички датски не-психиатрични болници от 1 януари 1977 г. и от всички посещения на спешни кабинети и извънболнични специализирани клиники от 1995 г. 34 Всяко болнично изписване или амбулаторно посещение се записва в регистъра с една първична диагноза и една или повече вторични диагнози, класифицирани съгласно Международната класификация на болестите, 8-ма ревизия (ICD-8) до края на 1993 г. и 10-та ревизия (ICD-10) след това.

Използвайки Датския национален регистър на пациентите, идентифицирахме всички изследвани с първа диагноза диабет тип 2, хипертония, инфаркт на миокарда, инсулт (исхемичен инсулт, интрацеребрален кръвоизлив или субарахноидален кръвоизлив) или венозна тромбоемболия (дълбока венозна тромбоемболия или белодробна емболия). За да осигурим по-пълна идентификация на изследваните с диабет тип 2, ние също потърсихме в базата данни на университета в Орхус, 35, обхващаща изследвания регион, за каквото и да е използване на антидиабетни лекарства от 1 януари 1989 г. до 2010 г. ICD и ATC кодовете са предоставени като онлайн допълнителен материал.

Получихме информация за смъртността от всички причини от датската система за гражданска регистрация.30 Този регистър отчита всички промени в жизненото състояние и миграцията за цялото датско население от 1968 г. насам, с ежедневни електронни актуализации.30 И накрая, комбиниран резултат се определя като поява за първи път на някой от индивидуалните резултати.

статистически анализи

Първоначално използвахме описателна статистика, за да характеризираме изследваната популация по категории на ИТМ, резултат от когнитивния тест и години на обучение. За да се гарантира, че Датският национален регистър на пациентите (иницииран през 1977 г.) ще заснема събития, проследяването започва на 22-ия рожден ден на изследвания. Изключихме всички мъже, които бяха цензурирани между датата на прегледа и 22-ия им рожден ден (17 починали и 8 емигрирали). Проследяването продължи до първото настъпване на резултат, емиграция или 33 години проследяване (т.е. техния 55-и рожден ден), което от двете настъпи първо. Първо, илюстрирахме графично връзката между ИТМ и прогнозираната кумулативна функция на честота за всеки резултат, използвайки модела на пропорционалните подризове от Fine и Gray.36 Използвахме метода на псевдостойността, за да изчислим 33-годишния риск за всяка група ИТМ, както и като рискови разлики в сравнение с нормалното тегло.37 Ние третирахме смъртта като състезателен риск във всички анализи на нефатални резултати.

Изчислихме проценти за всяка ИТМ група и използвахме регресия на пропорционалните опасности на Cox, за да изчислим коефициенти на риск (HR), свързващи ИТМ с всички резултати. ИТМ се анализира както като категорична, така и като непрекъсната променлива. За категоричната променлива на ИТМ предположението за пропорционалната опасност е оценено чрез log-log парцели и теста на Schoenfeld и е установено за валидно. Оценихме скалата на непрекъснатата променлива на ИТМ с помощта на дробни полиноми и не открихме доказателства за нелинейност в дневния риск. Повторихме всички регресионни анализи, коригирайки резултатите от когнитивния тест и годините на обучение. Тъй като няма скорошно проучване за валидиране на хипертония, ние оценихме дела на пациентите, регистрирани с хипертония, в Датския национален регистър на пациентите, които също така са изкупили поне една рецепта за антихипертензивно лекарство (регистрирана в базата данни с рецепти).

Изследването е одобрено от Датската агенция за защита на данните (2011-41-5807). Всички анализи бяха проведени в софтуера STATA V.12.1 (STATA, College Station, Тексас, САЩ).

Резултати

Характеристики

Характеристиките на изследваната популация са представени в таблица 1. Идентифицирахме 6502 мъже изпитвани от кохортата от 1955 г. в Северна Дания. Сред тях 5407 (83%) са с нормално тегло, 353 (5%) са с поднормено тегло, 639 (10%) са с наднормено тегло и 97 (1,5%) са с наднормено тегло. ИТМ варира от минимум 14,4 kg/m 2 до максимум 42,7 kg/m 2. Средният ИТМ е 21,7 kg/m 2 (IQR 20,3–23,4 kg/m 2). В сравнение с мъжете с нормално тегло (25%), по-висок дял от тези с наднормено тегло (32%) или със затлъстяване (41%) е с нисък резултат от когнитивния тест. Също така, в сравнение с субекти с нормално тегло (24%), по-висок дял на хората с наднормено тегло (32%) или със затлъстяване (33%) принадлежат към най-ниския квартил от годините на образование. Анализът на валидирането разкри, че 88% от пациентите с диагноза хипертония са изкупили една или повече рецепти за антихипертензивно лекарство.

Характеристики на изследваната популация по време на изследването

Комбиниран резултат

Кохортата допринесе общо за 199 430 човеко-години проследяване, осигурявайки средно време за проследяване от 31 години. В сравнение с 20% от мъжете с нормално тегло, 48% от всички затлъстели мъже са диагностицирани с диабет тип 2, хипертония, инфаркт на миокарда, инсулт или венозна тромбоемболия или са починали преди техния 55-ти рожден ден (таблица 2 и фигура 1). След корекция за оценка на когнитивния тест и години на образование, абсолютната разлика в риска между групите е 28% (95% ДИ 19% до 38%) и HR е 3,0 (95% ДИ 2,3 до 4,0).

Индекс на телесна маса в млада възраст и комбиниран риск от диабет тип 2, хипертония, инфаркт на миокарда, инсулт, венозна тромбоемболия и смърт преди 55-годишна възраст *

Индекс на телесна маса в млада зряла възраст и прогнозна кумулативна честота (риск) от диабет тип 2, хипертония, инфаркт на миокарда, инсулт, венозна тромбоемболия и смърт преди 55-годишна възраст.

Индивидуални резултати

Затлъстяването е силно свързано с всички индивидуални резултати, с изключение на инсулт (таблица 3 и фигура 2). С рискова разлика от 22% (95% CI 13% до 31%) и HR от 8,2 (95% CI 5,4 до 12,3) абсолютната и относителна асоциация за затлъстяване, в сравнение с нормалното тегло, са най-силните за диабет тип 2. Съществува обаче и повече от четири пъти увеличена честота на венозна тромбоемболия и повече от два пъти повишена честота на хипертония, миокарден инфаркт и смърт. При инсулт има 40% повишен процент сред хората с наднормено тегло. Широките КИ направиха неубедителна връзката между затлъстяването и инсулта. При анализа на ИТМ като непрекъсната променлива, единичното увеличение на ИТМ съответства на повишена честота от приблизително 5% за миокарден инфаркт, 10% за хипертония и венозна тромбоемболия и 20% за диабет тип 2 (таблица 4).

Индекс на телесна маса в млада възраст и рисковете от диабет тип 2, сърдечно-съдова заболеваемост или смърт преди 55-годишна възраст *

Връзката между увеличението на индекса на телесна маса в една млада възраст и диабет тип 2, сърдечно-съдова заболеваемост или смърт преди 55-годишна възраст *

Индекс на телесна маса в млада възраст и кумулативна честота (риск) от диабет тип 2, сърдечно-съдова заболеваемост или смърт преди 55-годишна възраст (имайте предвид, че проследяването започва на 22-годишна възраст и че максималният риск не е постоянен по оста y на различни панели).

Дискусия

В това 33-годишно проследяващо проучване, основано на популация, установихме, че почти половината от всички затлъстели млади мъже са били диагностицирани с диабет тип 2, хипертония, миокарден инфаркт, инсулт или венозна тромбоемболия или са починали преди да навършат 55 години. Затлъстяването е свързано с честота на събития, която в сравнение с нормалното тегло е увеличена повече от осем пъти за диабет тип 2, четири пъти за венозна тромбоемболия и два пъти за хипертония, миокарден инфаркт и преждевременна смърт. Силната връзка между затлъстяването в млада възраст и венозната тромбоемболия е от особено значение, тъй като тя, доколкото ни е известно, не е докладвана по-рано. Затлъстелите лица са имали трикратно увеличена честота на събитията на някое от тези заболявания в сравнение с лица с нормално тегло, което води до значително увеличение на абсолютния риск с почти 30%. Мащабът на относителните и абсолютните оценки на риска подчертава основните клинични последици и последиците за общественото здраве, свързани със затлъстяването в млада зряла възраст.

Силни страни и ограничения на обучението

При тълкуването на нашите резултати трябва да се имат предвид няколко въпроса. С военната проверка в очакване на задължителната военна повинност и участието, наложено от закона, популационният дизайн намалява потенциалните пристрастия при подбора. Използвахме измерени вместо самоотчетени височина и тегло. Правейки това, ние премахнахме диференциалната погрешна класификация на ИТМ, което може да е пристрастило други проучвания13, 16, защото хората с поднормено тегло са склонни да надценяват своя ИТМ, а хората с наднормено тегло са склонни да подценяват своя ИТМ.38 Датската система за гражданска регистрация осигури пълно проследяване на всички изпитвани с точни данни за смъртността.30 Подкрепената от данъците универсална система на здравеопазване позволи пълното установяване на всички болнични постъпления през 33-годишния период на проследяване. В допълнение към нашата оценка за хипертония (88%), положителните прогнозни стойности на диагнозите в Датския национален регистър на пациентите преди това са били потвърдени и са установени, че са приблизително 90% за диабет39 и миокарден инфаркт39, 40 и 80% за инсулт39, 41 и венозна тромбоемболия.42

Имаше обаче някои ограничения. Изпитваните трябва да оцелеят от датата на прегледа си до началото на проследяването на 22-годишна възраст. Въпреки че ИТМ е широко използван прокси за затлъстяване, той не прави разлика между мастната и мускулната тъкан, нито взема предвид антропометричното разпределение на мазнините. Следователно известна степен на погрешна класификация е неизбежна (за всички изследвания по тази тема). Въпреки това ИТМ е ценен инструмент за осигуряване на стандартизирана дефиниция на затлъстяването, позволяваща сравнение на свързаните с него рискове през десетилетия. Базата данни с предписанията на университета в Орхус не обхваща целия период на проучване. Въпреки това, всяко потенциално подценяване на диабета и хипертонията в Датския национален регистър на пациентите би осигурило подценяване на абсолютните рискове и следователно не може да обясни повишените рискове.

Сравнение с други проучвания

Нашите резултати са в съответствие с предишни доклади за отделните резултати. Повишеният риск от преждевременна смъртност е постоянен. 10, 13, 15–24 Сред предходни проучвания, подобно шведско проучване на мъже от наборната военна служба на средна възраст 18,7 години установява почти идентична връзка между затлъстяването и преждевременната смъртност (HR 2,14, 95% CI 1,61 до 2.85) .17 За разлика от съобщенията за U-образна връзка между ИТМ и смъртността при млади възрастни, 15 нашите резултати потвърждават липсата на каквато и да било връзка между поднорменото тегло и преждевременната смъртност.

Нашите резултати за диабет тип 2 и миокарден инфаркт също се подкрепят от предишни доклади. Докладвайки за степента на връзката между ИТМ и диабет, скорошен метаанализ на 18 кохортни проучвания съобщава за относителни оценки на риска, почти идентични с нашите, както за наднорменото тегло (2,92, 95% ДИ 2,57 до 3,32), така и за затлъстяването (7,28, 95% ДИ 6.47 до 8.28) .7 Tirosh et al14 също изследва млади възрастни и открива HR за всяка единица увеличение на ИТМ от 1,10 (95% CI 1,08 до 1,12) за диабет14 и от 1,12 (95% CI 1,07 до 1,18) за коронарна болест на сърцето .14 ​​В допълнение, неотдавнашен мета-анализ, който обединява резултатите от седем проучвания на субекти между 18 и 30 години, установява относителен риск от 1,08 (95% CI 1,05 до 1,11), свързващ 1 kg/m 2 по-висок ИТМ с коронарна болест на сърцето .25 Друг скорошен мета-анализ28 установи, че затлъстяването като цяло е свързано с двойно повишен риск от венозна тромбоемболия. Нито едно от включените проучвания не изследва конкретно риска сред младите възрастни. Следователно констатацията ни за повече от четирикратно повишен риск в тази възрастова група е важна.

Патофизиологични обяснения и последици

Може да има няколко патофизиологични обяснения за нашите открития. Първо, очевидните по-високи сърдечно-съдови рискове, свързани с ИТМ в млада зряла възраст10, 11, могат да бъдат причинени от ранното развитие и групирането на сърдечно-съдови рискови фактори, по-специално метаболитния синдром.46 По този начин, наднорменото тегло и затлъстяването са свързани и с инсулинова резистентност, по-високо кръвно налягане и неблагоприятни кръвни липидни профили.46 Тези рискови фактори увеличават краткосрочната и дългосрочната честота на диабет тип 2, 46 венозна тромбоемболия, 28 преждевременна коронарна артериална болест (чрез засилена прогресия на атеросклерозата) 14, 26, 27 и накрая, в резултат на това сърдечно-съдовата смъртност. Второ, физическите ефекти на телесните мазнини могат да ограничат венозното връщане и да създадат провоспалителна, протромботична и хипофибринолитична среда, която повишава венозните тромбоемболични рискове.47

Настоящото и прогнозирано непрекъснато нарастване на разпространението на затлъстяването1, 48 може да повлияе отрицателно на настоящите тенденции за намаляване на сърдечно-съдовата смъртност.5, 6, 49 По този начин, свързаните със затлъстяването заболеваемост и смъртност, през следващите десетилетия, ще натоварят безпрецедентна тежест върху здравните системи по света.48 Тази прогноза засилва значението на разбирането на ефектите от затлъстяването при младите възрастни за планиране на бъдещи стратегии за управление на теглото и първична профилактика.

Заключения

В тази кохорта от млади мъже затлъстяването е силно свързано с неблагоприятни кардиометаболитни събития преди 55-годишна възраст, включително венозна тромбоемболия. В сравнение с тези с нормално тегло, младите мъже със затлъстяване са имали абсолютно увеличение на риска от диабет тип 2, сърдечно-съдова заболеваемост или преждевременна смърт с почти 30%.