E L Съливан

1 Катедра по биология, Университет в Портланд, Портланд, Орегон, САЩ

високо

2 Отдел по неврология, Национален изследователски център за примати в Орегон, Бийвъртън, Орегон, САЩ

E K Nousen

1 Катедра по биология, Университет в Портланд, Портланд, Орегон, САЩ

K A Chamlou

1 Катедра по биология, Университет в Портланд, Портланд, Орегон, САЩ

K L горичка

2 Отдел по неврология, Национален изследователски център за примати в Орегон, Бийвъртън, Орегон, САЩ

Резюме

Въведение

Въпреки че има много аспекти, чрез които затлъстяването на майките, инсулиновата резистентност и/или диетата влияят върху развитието на плода и юношите, този преглед ще се фокусира върху критичното въздействие върху развитието на мозъка, което има последици за поведението на потомството. Ние вярваме, че отрицателното въздействие върху поведението и повишените рискове от психични разстройства могат да имат последици за качеството на живот, толкова сериозни, колкото потенциалните метаболитни резултати, които влияят върху продължителността на живота.

Затлъстяването при майките увеличава риска от затлъстяване и метаболитни заболявания на потомството

В момента една трета от бременните американки са със затлъстяване, 8 и повечето консумират излишни калории поради консумация на диета с високо съдържание на мазнини. 16 Децата, които са изложени на майчино затлъстяване по време на бременност, имат повишен риск от затлъстяване и метаболитен синдром в зряла възраст. 17, 18 Освен това, гестационният диабет, който може значително да повлияе на пренаталното развитие, също е добре документиран, за да увеличи риска от затлъстяване при възрастни. 19 Ефектът на майчиното затлъстяване върху податливостта към затлъстяване при потомството се смята за независим от гестационния диабет, тъй като затлъстелите майки с евгликемия все още имат бебета с повишено затлъстяване. 20 Затлъстяването при майките също увеличава риска детето да развие мастна чернодробна болест, сърдечно-съдови заболявания и диабет. 8, 21 Като се има предвид голямото разпространение на затлъстяването при бременни жени, е от решаващо значение да се изследва пълното въздействие на затлъстяването при майките върху развиващото се потомство.

Трябва обаче да се отбележи, че един от ограничаващите фактори на проучванията при хора е невъзможността да се отделят възможните ефекти от метаболитния фенотип на майката спрямо диетата, която може да причини затлъстяване и инсулинова резистентност. За да разберем истински относителния принос на различните аспекти на метаболитните усложнения, свързани с майчиното затлъстяване, трябва да имаме по-добра характеристика на метаболитния фенотип и диета в тези клинични и епидемиологични проучвания. Много може да се научи и от добре контролирани животински модели.

Животински модели на майчино затлъстяване

Затлъстяването при майките увеличава риска на потомството от нарушения на психичното здраве

През последните години затлъстяването на майките също е свързано с повишен риск от поведенчески разстройства при човешките потомци, като ADHD 28, 29 и разстройства от аутистичния спектър (ASD). 30 Затлъстяването на майката и диабетът също са свързани с повишено разпространение на ASD и забавяне на развитието при деца на възраст 2–5 години. 30 Майките на деца с ADHD имат почти два пъти по-голяма вероятност да бъдат затлъстели от майките на деца без увреждания. 28 По същия начин, затлъстяването преди бременността е свързано с двоен риск в оценката на симптомите на ADHD при потомството, в сравнение с децата на жени, които са били с нормално тегло по време на бременност. 29 Децата на майки с диабет на майката също показаха значителни дефицити в изразителния език. 30 Тези проучвания при хора показват потенциална връзка между затлъстяването на майка и развитието на поведенчески разстройства, но не е ясно дали тази връзка се дължи на генетични фактори, обща постнатална среда или пренатална среда, която потомството от затлъстели майки изпитва поради диета. Изследванията върху животни започнаха да хвърлят малко светлина върху приноса на всеки от тези важни фактори.

Животинските модели на майчиното затлъстяване показват постоянни поведенчески промени

Проучванията върху животни предоставят ясни доказателства, че поведението на потомството се влияе от консумацията на HFD при майката. Последните проучвания в модели на NHP 31 и гризачи 32 показват, че консумацията на HFD при майката е свързана с повишена тревожност. Възрастни мъжки потомци на плъхове, изложени на диета с високо съдържание на наситени или транс-мазнини по време на бременност и кърмене, показват повишена тревожност. 32 Въпреки това, други проучвания върху гризачи предполагат, че HFD храненето намалява тревожността. Изглежда, че това може да зависи от състава на диетата и от времето на консумация 33 от майката. Потомци от майки, хранени с пречистен HFD през целия перинатален период, показват повишена тревожност, докато потомството, изложено на диета в кафенето по време на лактация, показва доказателства за намалена тревожност. 33 Освен това се наблюдава, че консумацията на диети в кафенето през ранния постнатален период намалява тревожното и депресивно поведение при потомството на гризачи, изложени на стрес по време на бременността. 34

Използвайки NHP модел, нашата група демонстрира, че консумацията на HFD при майката потиска сигнализирането на серотонинергичната система, което предразполага женското потомство към повишена тревожност. 31 Констатацията, че женските NHP потомци, изложени на майчина консумация на HFD, са по-чувствителни към развиване на тревожност, отколкото мъжките потомци, е в съответствие с констатациите при хората, които показват, че жените са по-податливи на тревожност от мъжете и че връзката между затлъстяването и тревожността е по-силна при жените отколкото при мъжете. 35 Въпреки това, проучванията върху животински модели предполагат, че може да има по-ранно програмно събитие, което да причини неврохимичен дисбаланс, който прави тези индивиди особено чувствителни към социални стресове по-късно в живота.

Всъщност, майчината диета през перинаталния период също влияе върху социалното поведение на потомството. Потомците на плъхове, изложени на майчина диета с високо съдържание на полиненаситени мастни киселини, показват повишена агресия към натрапниците. 36 Промени в храненето въз основа на възнаграждение също са наблюдавани при няколко модела на консумация на HFD при майката. 26, 37, 38 Например, потомството на плъхове, изложено на нездравословна храна по време на бременност или лактация, показва повишено предпочитание към мазни, сладки и солени храни като възрастни. 26, 37, 38 Тази констатация се потвърждава от предварителни проучвания, използващи нашия NHP модел на HFD-индуцирано затлъстяване на майките, които установяват, че HFD потомството показва повишено предпочитание към диети с високо съдържание на захар и мазнини (Sullivan and Grove, непубликувано наблюдение). Потреблението на HFD при майката също е свързано с намалена поведенческа сенсибилизация към амфетамин в потомството чрез промяна на предаването на допамин през nucleus accumbens. 39 Тези проучвания предоставят убедителни доказателства, че перинаталното хранене може да има дългосрочно влияние върху поведението, основано на възнаграждения, като консумация на вкусна храна и реакция на злоупотреба.

Потенциални механизми за поведение при програмиране на майчиното затлъстяване

Предполага се, че няколко механизма допринасят за въздействието, което затлъстяването на майката и консумацията на HFD оказват върху развитието на сложната невронна верига, участваща в поведенческата регулация. Наблюдавано е, че излагането на HFD влияе върху развитието на невротрансмитерни сигнални пътища като серотонергична, 31 допаминергична, 39, 40 меланокортинергична, 41 и галанинергична системи. 42 Затлъстяването на майката и консумацията на HFD са допълнително свързани с редица потенциални фактори, които могат да повлияят на развитието на мозъка: дисфункция на плацентата, повишена експозиция на възпалителни фактори, повишени нива на циркулиращи метаболитни хормони и повишени нива на хранителни вещества.

Затлъстяването на майката причинява дисфункция на плацентата

Повишената честота на майчиното затлъстяване при хората съответства на увеличаване на усложненията при бременност. 18 Смята се, че тези усложнения се дължат на плацентарна дисфункция, тъй като плацентарната дисфункция е наблюдавана при NHP 43 и овчи модели 44 на майчиното затлъстяване и консумацията на HFD. Изследвания с големи животински модели показват, че има силна връзка между диетата на майката и нарушаването на нормалната функция на плацентата. Нашата група демонстрира, че майките от NHP, които са консумирали HFD преди и по време на бременност, са показали 35-50% намаление на кръвния поток в маточната артерия, което е независимо от метаболитния фенотип на майката. 43 Въпреки това имаше допълнителни усложнения с кръвообращението на плода и по-висока честота на инфаркти на плацентата и мъртвородени, ако майките бяха с наднормено тегло и резистентност към инсулин. 43 Проучвания с овце по подобен начин установяват, че прекомерно хранените овце показват намален приток на маточна кръв, намаляване на плацентарната маса с една трета и намалена плацентарна капилярна плътност. 44 Моделите на гризачи за консумация на HFD при майката също показват намалена плацентарна маса. 45 Тези открития подчертават, че съществува постоянна връзка между консумацията на HFD и намаления кръвоток в матката, което води до дисфункция на плацентата.

Затлъстяването на майката е свързано с възпаление

Индуцираното от HFD възпаление води до дисфункция на плацентата при животински модели

Както е описано по-горе, затлъстяването на майката и консумацията на HFD са свързани както с намален плацентарен кръвен поток, така и с увеличаване на циркулиращите възпалителни цитокини. В допълнение, данните от животински модели показват, че консумацията на HFD увеличава възпалението в плацентата. Плацентите на затлъстелите овце показват повишени нива на активирани възпалителни сигнални пътища и активност на възпалителния цитокин в сравнение с тези на овцете, които не са. 54 Освен това, в нашия модел на NHP, ние показахме, че консумацията на HFD, независимо от метаболитното състояние на майката, увеличава експресията на плацентарните възпалителни цитокини и че тези цитокини селективно се секретират във феталното отделение. 43 Това предизвиква сериозно безпокойство, тъй като моделите на гризачи показват, че плацентарно генерираните цитокини инициират по-нататъшен синтез на цитокини в плода, поддържайки възпалителната среда. 55, 56 Повишаването на такива цитокини също води до промени в растежните фактори, които са от съществено значение за развитието на плода и за промени в поведението. 57

Индуцирано от възпаление невронно програмиране

Човешко възпаление и поведенчески аномалии

Психопатологии като проинфламаторни реакции

Тъй като излагането на възпаление по време на развитието причинява неспецифичен отговор, който засяга много невротрансмитерни системи, за бъдещите изследвания е важно директно да се изследва влиянието на майчиното затлъстяване и възпалението, предизвикано от консумация на HFD, върху всеки нервен път, важен за поведенческата регулация. Установено е, че съединения с противовъзпалителни свойства, като урсолова киселина, подобряват поведенческите характеристики на мишки, хранени с HFD. 84 Това когнитивно подобрение се приписва на инхибирането на възпалителното сигнализиране и предполага, че противовъзпалителните агенти могат да бъдат полезни в борбата с когнитивните увреждания, предизвикани от затлъстяването. 84

Програмиране чрез излишни хормони и хранителни вещества

Затлъстяването при майките е свързано с гестационен диабет

Тъй като майчиното затлъстяване често се свързва с гестационен диабет, 85 процента на гестационен диабет ще продължат да се увеличават, тъй като епидемията от затлъстяване продължава. Гестационният диабет е свързан с иницииране на възпаление в плацентата, 47, 48, 49 и по този начин същите механизми, отговорни за плацентарната дисфункция при вътрематочна инфекция и консумацията на HFD, също се активират от гестационния диабет. 86 Както моделите при хора, така и при гризачи сочат плацентата като една от целите на негативните ефекти на майчиния диабет. 87

Гестационният диабет е свързан с хипергликемия и хиперинсулинемия. 88 Плодът е изложен само на по-високи нива на глюкоза, тъй като глюкозата, но не и инсулинът, може да проникне през кръвно-плацентарната бариера и да бъде пренесена върху плода. 89 Феталният панкреас компенсира тази хипергликемия чрез увеличаване на отделянето на инсулин. Тъй като инсулинът е важен фактор на невронния растеж, 90 се предлага ранното излагане на хиперинсулинемия да промени развитието на мозъчни вериги, регулиращи енергийния баланс и поведение. Тази теория се подкрепя от проучвания, които установяват, че прилагането на инсулин по време на последния гестационен период променя енергийния баланс и произвежда затлъстели потомци 91, 92 и че администрирането на инсулин към хипоталамуса на малките плъхове през времето, през което проекциите от дъговидното ядро ​​към паравентрикуларното ядро развиват резултати в повишаване на телесното тегло и нивото на инсулин, нарушен глюкозен толеранс и повишена уязвимост към диабет в зряла възраст. 93

Затлъстяването при майките е свързано с хиперлептинемия

Потискане на серотониновата система, предизвикано от майката с HFD

Заключение

В обобщение, има няколко механизма, чрез които затлъстяването на майката и консумацията на HFD могат да повлияят на развиващия се мозък на плода и по този начин поведенческа регулация. Тези механизми включват плацентарна дисфункция, повишената експозиция на възпалителни цитокини и по-високите нива на хранителни вещества и метаболитни хормони, които потомството получава от затлъстели майки. Серотонергичната система е идентифицирана като потенциален медиатор на индуцирана от майката HFD поведенческа дисрегулация и потискането в 5-HT системата е документирано в няколко различни животински модела. С настоящото разпространение на консумацията на HFD при майката и затлъстяването, бъдещите поколения са изложени на повишен риск от поведенчески и психични разстройства. Като се имат предвид високите нива на затлъстяване при майките, бъдещите проучвания трябва да идентифицират терапевтични стратегии, които са ефективни за предотвратяване на неправилно програмиране на поведението на потомството, предизвикано от майката.

Благодарности

Изследването е подкрепено от NIDDK Grant R24 DK090964 и ONPRC Core Grant P51 OD011092-53.

Бележки

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Бележки под линия

Тази статия е публикувана като част от добавка, финансирана с неограничен образователен принос от Desjardins Sécurité Financière.