Сара Л. Харгрейв

център за поведенческа неврология, Катедра по психология. Американски университет. Вашингтон, DC 20016, САЩ

Сабрина Джоунс

b Център за поведенческа неврология, Катедра по психология. Американски университет. Вашингтон, DC 20016, САЩ

Тери Л. Дейвидсън

c Център за поведенческа неврология, Катедра по психология. Американски университет. Вашингтон, DC 20016, САЩ

Резюме

Хроничният неуспех за потискане на приема по време на състояния на положителен енергиен баланс води до наддаване на тегло и затлъстяване. Способността да се използва контекст - включително състояния на интероцептивна ситост - за инхибиране на отговора на предварително наградени сигнали, изглежда зависи от функционалната цялост на хипокампуса. Последните доказателства включват енергийно гъсти западни диети в няколко типа хипокампална дисфункция, включително намалена експресия на невротрофини и хранителни транспортери, повишено възпаление, микроглиална активация и пропускливост на кръвно-мозъчната бариера. Функционалните последици от такива обиди включват увреждане на способността на животното да модулира в отговор на предварително подсилени сигнали. Предлагаме такива дефицити да насърчават преяждането, което може допълнително да изостри хипокампалната дисфункция и по този начин да инициира порочен кръг както на затлъстяването, така и на прогресивния когнитивен спад.

Въведение

Съществуват нарастващи невроанатомични и поведенчески доказателства, че хипокампусът е основен мозъчен субстрат за контрол на приема на храна (за прегледи вж. [1, 2]). Например, хипокампусът получава невронни данни от мозъчните области, участващи в откриването на метаболитни сигнали, възприемането на вътрешни сигнали, вкуса и наградата. Също така е мястото на рецепторите за множество неврохимични сигнали (напр. Холецистокинин, лептин, инсулин, глюкоза, грелин), за които е известно, че допринасят за енергийния прием и регулирането на телесното тегло. В допълнение, хипокампалните неврони се проектират към множество мозъчни области, които са важни субстрати за енергийния баланс и поглъщащото поведение [3, 4]. Освен това хипокампусът е критично свързан с когнитивните процеси (напр. Памет, вземане на решения), които животните могат да използват, за да определят кога да ядат [5, 6]. Съответно, не трябва да е изненадващо, че намесата в функционирането на хипокампала би имала неблагоприятни последици за контрола върху храненето и апетитното поведение.

Последните данни показват, че консумирането на енергично гъсти „западни“ диети има вредно въздействие върху хипокампуса [7–9]. Ние и други предполагаме, че приемът на такива диети може да предизвика порочен цикъл (вж. F.1) на хипокампална дисфункция и нарушен инхибиторен когнитивен контрол на реакцията на хранителните сигнали на околната среда, което води до излишен прием, затлъстяване и допълнителна хипокампална дисфункция [2, 10–12]. В този преглед ние описваме асоциативните основи на този порочен цикъл и подчертаваме последните открития, сочещи към невро-поведенческите механизми, които могат да го инициират и поддържат.

порочен

Модел на порочен цикъл на затлъстяване и когнитивен спад.

Моделът

Функции на хипокампуса

Хипокампусът е признат за важен субстрат за кодиране и извличане както на пространствена, така и на няколко непространствени форми на памет [13]. Последните данни показват, че хипокампусът е необходим и за процесите на вземане на решения, особено за тези, които са свързани с избора на отговор при противоречива или неясна информация [14]. Например, хипокампусът е замесен в разрешаването на несъответствия в избягването на подход в ситуации, в които се наблюдават едновременно две противоположни тенденции на реакция [15, 16]. Други открития предполагат, че изборът на адаптивния отговор се основава на приноса на хипокампуса към контекстно-зависимото инхибиране на тенденциите на подход [14, 17, 18]. Извличането на подходящи за ситуацията спомени чрез контекстуални реплики и намаляване на намесата от спомени, формирани в други контексти, също се считат за функции на хипокампуса [19, 20].

Контекстуален контрол на разрешаването на конфликти при поглъщащо поведение

Диаграмата на модела във F.2 (адаптирана от [11]) показва как интероцептивните състояния на „ситост“ могат да служат като контекстуални стимули, които животните могат да използват за разрешаване на неясноти, свързани с това дали да изпълняват апетитни отговори или не. По-конкретно, тази диаграма показва, че храната и свързаните с храната стимули на околната среда са вградени едновременно в две конфликтни асоциации. Възбуждащата асоциация дава възможност на хранителните сигнали да извлекат паметта (формира се, когато животните ядат храна, когато не са наситени) за хедонично положителни последствия след поглъщане. Извличането на тази памет насърчава апетитния отговор на външни сигнали, свързани с храната.

Асоциативен модел на прием на енергия и регулиране на телесното тегло.

Обаче хранителните сигнали не винаги сигнализират, че последващите последици от приема ще бъдат положителни. Например, когато енергийните нужди на животното са задоволени (т.е. те са наситени с храна), последващите след поглъщането последици могат да бъдат неутрални или дори неприятни. Това обстоятелство води до образуване на инхибиторна асоциация, която се противопоставя на способността на възбуждащата асоциация да възбужда паметта за постигнаталната награда. По този начин, когато се сблъскват с външни сигнали за храна, животните трябва да разрешат двусмислието, породено от тези конфликтни асоциации, за да определят дали да участват в апетитно поведение или не. Според F.2, животните могат да решат този проблем, тъй като техните сигнали за ситост действат като контекстуални стимули [21], които извличат паметта на инхибиторната асоциация, като по този начин антагонизират способността на възбуждащата асоциация да извлече паметта за награда. По този начин конфликтът се разрешава в полза на въздържането от апетитно и консумативно поведение. Както беше обсъдено по-горе, тази роля за сигналите за ситост описва зависима от хипокампала функция.

Поддържащи данни

Хипокампалната обида нарушава инхибиторния контрол на храненето

Случаят с Хенри Молиасон (известен още като Х.М.) предостави ранни доказателства за участието на хипокампа в контрола на приема [22] След двустранна медиална темпорална лобектомия, която уврежда хипокампуса му, Х.М. не само проявяваше толкова тежка антероградна амнезия, че той не можеше да си припомни ядене, което беше консумирал няколко минути по-рано, той би консумирал второ пълно хранене минути по-късно и не би се почувствал по-сит след, в сравнение с преди, ядене. Последващи проучвания показват, че плъхове с хипокампални увреждания, по-селективни от тези на ХМ, увеличават честотата на хранене [23], проявяват по-голяма постоянност на реакцията при графици с прогресивно съотношение [24] и показват увреждания в способността им да различават състоянията на лишения [25, 26].

Последните открития също обосновават участието на хипокампа в поведението при хранене. Например, временното инактивиране на дорзалния хипокампус при плъхове намалява интервалите между храненията [27], което предполага намален капацитет за сигнали за ситост, за да инхибира приема през периода след хранене. Освен това превръщането на циркулиращите триглицериди в мастни киселини се увеличава след прием на храна, осигурявайки източник на сигнали за ситост, откриваеми в мозъка [28]. Нарушаването на това преобразуване в гръбния хипокампус увеличава наддаването на тегло при гризачи [29]. В вентралния хипокампус активирането на рецепторите за аноректичните пептиди лептин и GLP-1 намалява приема на храна и апетитното поведение въз основа на хранителните награди [30, 31], докато директното приложение на орексигеновия хормон грелин (който вероятно антагонизира сигнализирането за ситост) увеличава храненето честота и способността на свързаните с околната среда сигнали да стимулират храненето [32]. Тези резултати предполагат, че намесата в хипокампалната обработка на аноректик или орексиген насърчава положителния енергиен баланс.

Образните проучвания при хора също така предоставят доказателства, че хипокампусът е включен сред група мозъчни субстрати, свързани с храненето, които са повлияни както от сигналите за интероцептивна ситост, така и от външни сигнали за храна. Например, в съответствие с констатациите на гризачи, отбелязани по-горе, неотдавнашно проучване на fMRI с хора показа, че ефектът на засищане върху реакцията на хипокампа на вкусна и енергийно гъста храна е специфично свързан със способността на храната да повишава нивата на триглицеридите и да намалява грелина. [33]. Активирането на хипокампала също се модулира като функция на затлъстяването и състоянието на хранене чрез интероцептивни сигнали за стомашно разтягане [34] и чрез визуални изображения на храни [35].

Такива открития подкрепят асоциативния модел, изобразен във F.2, като предоставят доказателства, че (а) хипокампусът е чувствителен към физиологични сигнали, които са информативни за енергийното състояние; (б) апетитното поведение се променя от манипулации, които влияят на откриването на тези сигнали хипокампални рецептори; в) че активирането на хипокампа в отговорите на свързаните с храната сигнали се модулира от тези сигнали; и (г) че нарушаването на хипокампалната функция има неблагоприятни ефекти върху способността да се откриват или използват сигнали за енергийно състояние, за да се контролира силата на хранителните сигнали за предизвикване на ядене и апетитно поведение след постигане на енергийна хомеостаза.

Връзки между диета, затлъстяване и хипокампална дисфункция

Приемът на наситени мазнини и обикновена захар е силно свързан с увеличаване на теглото и диетите с високо съдържание на тези макронутриенти са често срещани в Съединените щати [36, виж F.3], Европа [37] и други западни и западни общества с високи нива на затлъстяване. Има все повече доказателства, че консумацията на тези „западни диети“ (WD) може да предизвика когнитивни дефицити и да наруши хипокампалната функция. Последните данни показват, че дори относително краткосрочната консумация на WD е свързана с признаци на хипокампална патология. Например, 10-дневна поддръжка на WD доведе до намалена експресия на хипокампална и хипоталамусна иРНК на GLUT1 и MCT1, гени, участващи в транспорта на глюкоза и монокарбоксилати (например, кетони, лактат, пируват), съответно [38]. Повишени нива на клетъчна смърт в хипокампуса също са докладвани след три дни експозиция на WD [39].

Средно потребление на макронутриенти за възрастни в САЩ, 2011–2012

Понастоящем не е ясно дали тези патологични събития си влияят или се случват независимо. Доказано е например, че невроинфламацията предизвиква невродегенерация [41, 59, 60] и ремоделиране на BBB [61–63] при някои обстоятелства. Въпреки това, увреждането на BBB (и последващото проникване в кръвта пренасяни токсини) може също да насърчи възпаление, микроглиално активиране и клетъчна смърт; поради тази причина разпадането на BBB се предполага, че допринася за прогресирането на невродегенеративни състояния като болестта на Алцхаймер и множествената склероза [64].

Поддръжката на WD влошава производителността на задачи, зависими от хипокампала

В съответствие с доказателствата за нараняване на хипокампа, гризачите, хранени с WD, са селективно увредени при множество задачи, зависими от хипокампа. Най-ранните от тези доклади показват, че диетата може да промени пространствените показатели във водния лабиринт на Морис [47, 65]. Следващите доклади потвърждават и разширяват тези констатации, като първо показват, че поддръжката на WD е довела до увеличаване на грешките в пространствената справка и работната памет в лабиринта с радиално рамо [66] и в последно време демонстрира забавено придобиване и пристрастие към непространствена стратегия за „реакция“ на задача за избор на две ръце [67].

Друго скорошно проучване показа, че плъхове, хранени с WD, които стават затлъстели, проявяват повишена хипокампална експресия на цитокина IL-1β и показват увреждания на задачите за контекстуално обуславяне на страха. Този поведенчески ефект се нормализира след поддържане на стандартна лабораторна чау или антагонизъм на IL-1 рецептора, което показва, че цитокините могат да повлияят на зависимото от хипокампала познание, въпреки че механизмът зад този ефект все още не е известен [42]. Наскоро беше демонстрирано, че ефективността на зависимата от хипокампала релационна памет е била нарушена при деца с високи нива на коремно затлъстяване [68] или висок прием на наситени мастни киселини [69], което показва, че тези ефекти се пренасят върху хората и могат да повлияят на хората дори при млада възраст.

Освен това, хранените с WD животни са по-малко умели да използват интерактивни хранителни сигнали, за да упражняват дискриминационен контрол върху апетитното поведение. В скорошен пример [73], плъховете бяха едновременно обучени да използват интероцептивни (състояние на лишаване) и екстероцептивни (тон, бял шум) сигнали, за да се предскаже наличието на награда за захароза. След това плъховете бяха или поддържани в чау, или превключвани на WD, последният от които отслабва способността на състоянието на лишаване да модулира приема на храна. Хранените с WD плъхове поддържат способността да използват екстероцептивни сигнали за предсказване на награда, което предполага, че WD намалява дискриминационната сила на вътрешните сигнали спрямо външните стимули.

„Външната“ спирала

Тук описахме порочен кръг, при който високоенергийните диети увреждат хипокампуса (вж. F.1). Това постепенно отслабва способността на сигналите за ситост да инхибират способността на свързаните с околната среда стимули да предизвикат апетитно поведение и води до положителен енергиен баланс, наддаване на тегло и допълнително увреждане на хипокампуса. Описахме как този цикъл може да бъде иницииран от консумацията на WD или затлъстяването, което е резултат от поддръжката на WD. Въпреки това, тя може да започне с нараняване на хипокампа в резултат на заболяване, травма, излагане на токсини от околната среда или други фактори. Вместо да увредят директно хипокампуса, ефектите от WD, токсични вещества или заболявания също могат да променят непряко функцията на хипокампа, като компрометират целостта на BBB.

Този модел не отрича възможността, освен затихването на инхибиторните контроли, външните сигнали да станат по-мощни и преобладаващи причинители на апетитивно поведение. Така наречените обезогенни среди, които изобилстват от евтини, вкусни, енергийно гъсти храни, са често срещани в индустриализирания свят. Жителите на тези общности са засипани с рекламни и маркетингови материали, които служат като почти постоянни напомняния за ядене [74–77]. Предполагаме обаче, че поне част от нарастването на силата на стимулите на околната среда за предизвикване на прием е намалена способност на сигналите за интроцептивна ситост да компенсират тази сила.

В допълнение към обезогенните екологични стимули, западните и западните общества съдържат множество външни сигнали, предназначени да възпрепятстват приема, като етикети за хранителна информация, съобщения за обществени услуги, описващи здравните рискове, свързани със затлъстяването, чести реклами за диетични интервенции и широко разпространени културни склонности към стройност. Като се има предвид продължаващата пандемия на затлъстяването, ефективността на тези „обезолитични“ сигнали също може да бъде поставена под въпрос [но виж 75, 78]. Възможно е, подобно на външните сигнали при проблемите с дискриминация на sFN, приемът на WD също да намали способността на обезолитичните дразнители на околната среда да антагонизират храненето, предизвикано от обезогенни екологични сигнали. Тази спекулация предполага, че намесата в зависимите от хипокампала механизми може да намали потенциала както за интероцептивни, така и за екстероцептивни стимули да инхибират апетитното и консумативно поведение.

Независимо от нейната етиология, обобщените тук нови открития показват, че „външната спирала“ може да възникне, базирайки се, поне отчасти, на патологии, предизвикани от WD, които пречат на хипокампалната функция. При плъхове тази намеса може да се наблюдава след сравнително кратко излагане (90 дни или по-малко) на WD и може да се прояви под формата на намалена способност да се използват сигнали за интероцептивна ситост, за да се противодейства на силата на свързаните с храната стимули на околната среда, за да предизвика апетитни хранително поведение.

Акценти

Хипокампусът е субстрат за контекстуалния стимулов контрол на поведението.

Ситовите сигнали са контекстуални сигнали, които стоят в основата на инхибиторния контрол на храненето.

Западната диета (WD) е свързана с хипокампална патология и дисфункция.

Както увреждането на хипокампала, така и WD нарушават дискриминационния контрол чрез сигнали за ситост.

WD може да предизвика порочен кръг на преяждане и хипокампален спад на паметта.

Благодарности

Този ръкопис е подкрепен с грант от Националния институт за детско здраве и човешко развитие, HD29792 (TLD).

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.