Резюме

Вродената контрактурална арахнодактилия (синдром на Beals) е автозомно доминирано наследствено разстройство на съединителната тъкан, характеризиращо се с множество контрактури на флексия, арахнодактилия, тежка кифосколиоза, абнормни върхове и мускулна хипоплазия. Причинява се от мутация в FBN2 ген на хромозома 5q23. Въпреки че клиничните характеристики могат да бъдат подобни на синдрома на Марфан (MFS), множество контрактури на ставите (особено лакътни, коленни и пръстни стави) и смачкани уши при липса на значителна дилатация на аортния корен са характерни за синдрома на Beals и рядко се срещат при синдрома на Марфан. Честотата на CCA е неизвестна и разпространението му е трудно да се оцени, като се има предвид припокриването във фенотипа с MFS; броят на докладваните пациенти се е увеличил след идентифицирането на FBN2 мутация. Възможна е молекулярна пренатална диагностика. Ултразвуковото изобразяване може да се използва за демонстриране на контрактури на ставите и хипокинезия при съмнителни случаи. Лечението на деца с CCA е симптоматично. Наблюдава се спонтанно подобрение на камптодактилия и контрактури, но остатъчната камптодактилия винаги остава. Ранната намеса за сколиоза може да предотврати заболеваемостта по-късно в живота. Препоръчват се сърдечни и офталмологични изследвания.

вродена

Име на болестта и синоними

Вродена контрактурна арахнодактилия (CCA);

Артрогрипоза, дистална, тип 9.

Определение

Вродена контрактурална арахнодактилия (CCA; синдром на Beals, MIM # 121050) е автозомно доминиращо доминирано разстройство на съединителната тъкан, което споделя фенотипни характеристики със синдрома на Марфан (MFS, MIM # 154700). Синдромът на Beals обаче има различни черти и се причинява от мутация в гена на фибрилин-2 (FBN2) в 5q23, докато синдромът на Марфан се причинява от мутации във фибрилин-1 [1].

Диференциална диагноза

Основната диференциална диагноза е синдром на Марфан. CCA споделя скелетни характеристики с MFS като марфаноиден хабитус, арахнодактилия, камптодактилия и кифосколиоза. Въпреки това, пациентите с CCA имат смачкан външен вид на ушната спирала и вродени контрактури и обикновено нямат очни и сърдечно-съдови усложнения, наблюдавани при MFS. Въпреки че наличието на контрактури е специфично за CCA, са докладвани молекулярно доказани пациенти с MFS с лека контрактура.

Сублуксация на лещата е налице при приблизително половината от пациентите с MFS и най-честите сърдечно-съдови усложнения са дилатация на аортния корен и пролапс на митралната клапа. Митралната регургитация е добре установена характеристика на CCA. Докладвани са и други вродени сърдечни дефекти, но дилатацията на аортата е лека при CCA и неподвижна, като измерванията винаги са по-малки от 2SD над средната стойност [2]. При MFS разширяването на аортния корен се разширява отвъд 2SD и е прогресивно. Ectopia lentis се среща много рядко при CCA, но се очаква, че общите очни усложнения са налице при 20% от пациентите с CCA [2]. Трудността при разграничаването на CCA и MFS се демонстрира най-добре от факта, че първоначалният пациент, описан за пръв път от д-р Антоан Марфан през 1898 г., е заявил, че има CCA, а не MFS.

Пациентите с неонатален синдром на Марфан могат да имат смачкани уши, което замъглява процеса на диференциална диагноза. Пациентите с MFS за новородени и тежки летални CCA споделят повече функции, като арахнодактилия, контрактури на ставите и някои черти на лицето. Въпреки това, сърдечните прояви, главно клапни проблеми, които водят до ранна смърт при неонатална MFS и, от друга страна, сколиозата, наблюдавана при CCA, са полезни при диференциалната диагноза.

Припокриването на клиничните характеристики има молекулярна основа. CCA и MFS са резултат от мутации в два хомоложни гена, FBN2 и FBN1, които са силно сходни, но различни гени, разположени съответно в хромозома 5q23-31 и 15q15-21.3 [3].

Епидемиология

Въпреки признаването на MFS като синдром в продължение на повече от век, CCA едва наскоро беше приет като отделен субект. След демонстрацията, че CCA е свързан с мутации в FBN2, двата синдрома се разглеждат като наистина отделни образувания.

Честотата на CCA е неизвестна и разпространението му е трудно да се оцени, като се има предвид припокриването във фенотипа с MFS. Броят на докладваните пациенти се е увеличил след идентифициране на мутация в FBN2 ген. Разпространението на CCA в общата популация може да бъде оценено с по-реалистични цифри в близката характеристика.

Клинично описание

Лицата, засегнати от CCA, могат лесно да бъдат идентифицирани при раждане със стиснато положение на ръцете (подобно на юмрук) и по ушите им с намачкана неправилна висша спирала и изпъкнала антихеликс и корен от спирала; пръстите са дълги и на рентгеновите лъчи има удължаване на фалангите. Аурикуларната форма може да стане по-мека, а камптодактилията може частично да отшуми спонтанно [2–4]. Pectus carinatum, стрии и силно извито небце са допълнителни характеристики.

Контрактури с различна степен при раждането, засягащи главно големите стави, са налице при всички засегнати деца. Най-често се включват лактите, коленете и пръстите. Контрактурите може да са леки и да имат тенденция към намаляване на тежестта, но остатъчната камптодактилия винаги остава налична. Размахът на ръцете надвишава височината на тялото, но несъответствието може да бъде подценено поради контрактури на лактите и пръстите. Същото важи и за долната част на тялото с контрактури на коляното. Най-сериозното усложнение при CCA е сколиоза, а понякога и кифосколиоза, налагаща операция.

Нараства броят на докладите, демонстриращи сърдечно-съдово участие при пациенти с CCA с молекулярно доказани FBN2 мутации. Пролапс на митралната клапа може да се наблюдава при пациенти с FBN2 мутации. По-рано се предполага, че вродените сърдечни дефекти са сравнително чести, но само 2/22 пациенти с CCA положителна мутация имат сърдечен дефект [3].

Офталмологични аномалии, включително хетеротопия, се съобщават в 20% от случаите. Ectopia lentis се среща много рядко. През 2004 г. са докладвани два случая, единият със сини склери и глаукоматозно образуване на дискове на оптичния диск, а друг с частичен колобом на лещата, лека катаракта, анормално цилиарно тяло и глаукома [5].

Хората с CCA се очаква да бъдат психически нормални. Забавянето в двигателното развитие е често срещано поради контрактури. Съобщава се за разместване на ставите, особено на пателите. В миналото проучванията за свързване не успяха да демонстрират дефект на колаген тип I. Генерализираната остеопороза е добре документирана, но фрактурите на дълги кости са необичайни. Доклад за случай с фрактура на бедрената кост при новородено обсъжда предразположение спрямо нараняване поради раждане чрез цезарово сечение [6].

Един-единствен доклад описва майка и дъщеря с класически и тежък летален CCA, съответно [7]. The FBN2 мутацията доведе до идентично неправилно образуване на екзон 34 и при двамата пациенти. Майката е била соматична мозайка за мутацията и е демонстрирала класическия фенотип CCA. Въпреки това, наличието на сърдечни аномалии в развитието като септални дефекти, прекъсната аортна дъга и единична пъпна артерия в допълнение към дуоденалната атрезия, атрезията на хранопровода и чревната малротация при дъщеря, повдига въпроса за съществуващите VACTERL-подобни (гръбначни аномалии, анална атрезия, сърдечно-съдови малформации, трахеоезофагеална фистула, аномалии на бъбреците и крайниците). Следователно, когато диагнозата е несигурна и не е молекулярно доказана, трябва да се има предвид несвързан втори обект в присъствието на такива необичайни характеристики в допълнение към класическия фенотип CCA.

Управление

Лечението на деца с CCA е симптоматично. Камптодактилия и контрактури, включващи други стави, могат да се разрешат с времето, но остатъчната камптодактилия винаги остава. Нарастващото дете трябва да бъде проследено за деформации в аксиалния скелет. Кифосколиозата често присъства при раждането или в ранна детска възраст. Рутинният физически преглед за гръбначна деформация и ранната намеса за сколиоза могат да предотвратят заболеваемостта по-късно в живота.

Първоначална сърдечна оценка със серийна ехокардиография е показана, ако има анормални находки. Въпреки че очното участие все още не е ясно, препоръчва се задълбочена офталмологична оценка.

Няма данни за съкратена продължителност на живота. Лицата с CCA трябва да живеят нормално, освен ако не са усложнени със сърдечни проблеми или тежка деформация на прешлените.

Етиология

CCA е автозомно доминирано доминирано едногенно разстройство, описано за първи път от Beals и Hecht през 1971 г. [4]. Причинява се от мутация в FBN2 ген на хромозома 5q23. Този втори ген на фибрилин е открит по време на изследователски усилия за идентифициране на генетичната основа на MFS. Досега установените мутации в FBN2 клъстер в ограничен регион, подобен на този, където има тежък MFS клъстер в FBN1, между екзони 23 и 34, така наречената "неонатална област". Следователно мутациите са групирани в района на FBN2 са хомоложни на тези в FBN1 свързани с неонатална тежка MFS. Мутацията, свързана с пропускане на екзон 34 от FBN2 специфично причинява тежкия/летален CCA фенотип [1].

Фибрилините са големи, богати на цистеин гликопротеини, образуващи микрофибрили. Те играят централна роля в еластичната фибрилогенеза. Предполага се, че експресията на фибрилин-2 насочва сглобяването на еластични влакна по време на ранната ембриогенеза, докато фибрилин-1 осигурява основната структурна сила, носеща опора в много тъкани и органи. Идентифицирани мутации в FBN2 генът променя структурата на централната област на фибрилин-2 протеина чрез промяна на цистеин, изтриване на цял домейн или потенциално добавяне на ново място на гликозилиране към домейна. За разлика от това, миссенс мутациите, променящи аминокиселините в консенсусната последователност, свързваща калция, в EGF-подобен домейн е основният основен молекулен дефект в MFS, свързан с фибрилин-1 протеин [1].

Родителски соматичен и зародишен мозаицизъм са наблюдавани в семейства със засегнати братя и сестри с CCA [8]. Наличието на гонаден мозаицизъм в FBN2 генът е важен за точното генетично консултиране. Смята се, че соматичният мозаицизъм е обяснението за фенотипните вариации в тежестта сред засегнатите индивиди.

Мутации в FBN2 ген са идентифицирани в почти половината от случаите на CCA. Сега е предизвикателство да се изследват мутациите извън "неонаталния регион", което може да бъде молекулярното обяснение за някои случаи с подобен на Марфан фенотип.

Генетично консултиране

CCA е автозомно доминиращо наследствено заболяване. Процентът на рецидиви се оценява на 50%. Мозайката на зародишните линии винаги трябва да се има предвид, когато се консултират семейства със спорадични случаи. Ако нито един от родителите не е клинично засегнат, все още има малък (но неизвестен) риск за брадичките, тъй като в три несвързани семейства се съобщава за мозайка на зародишна линия; в един случай незасегнатият баща е имал две деца с CCA [8]. Освен това, родителите винаги трябва да бъдат оценявани заедно с пациента, като се има предвид възможността за соматичен мозаицизъм, водещ до по-лек фенотип при родителя с типични характеристики на CCA при потомството.

Антенатална диагноза

Молекулярна антенатална диагноза е възможна, ако родителите посочат и пожелаят след подходящо генетично консултиране. Ултразвуковото изобразяване може да се използва за демонстриране на контрактури на ставите и хипокинезия при предполагаеми случаи.

Препратки

Робинсън П.Н., Годфри М: Молекулярна генетика на синдрома на Марфан и свързаните с него микрофибрилопатии. J Med Genet. 2000, 37: 9-25. 10.1136/jmg.37.1.9.

Ramos Arroyo MA, Weaver DD, Beals RK: Вродена контрактурна арахнодактилия: доклад за четири допълнителни семейства и преглед на литературата. Clin Genet. 1985, 27: 570-581.

Gupta PA, Putnam EA, Carmic SG, Kaitila I, Steinmann B, Child A, Danesino C, Metcalfe K, Berry SA, Chen E, Delorme CV, Thong MK, Ades LC, Milewicz DM: Десет нови FBN2 мутации в вродена контрактурна арахнодактилия: очертаване на молекулярната патогенеза и клиничния фенотип. Hum Mutat. 2002, 19: 39-48. 10.1002/хуму 10000.

Beals RK, Hecht F: Вродена контрактурна арахнодактилия: наследствено нарушение на съединителната тъкан. J Bone Joint Surg. 1971, 53А: 987-593.

Takaesu-Miyagi S, Sakai H, Shiroma T, Hayakawa K, Funakoshi Y, Sawaguchi S: Очни находки на синдрома на Beals. Jpn J Офталмол. 2004, 48: 470-474. 10.1007/s10384-004-0106-7.

Kupeli S, Korkmaz A, Bulun A, Yurdakok M, Tuncbilek E: Вродена контрактурална арахнодактилия и фрактура на бедрената кост при новородено бебе: причинно-следствена връзка или съвпадение? Am J Perinatol. 2004, 21: 41-44. 10.1055/s-2004-820509.

Wang M, Clericuzio CL, Godfrey M: Фамилна поява на типични и тежки смъртоносни вродени контрактурални арахнодактилии, причинени от неправилно свързване на екзон 34 от фибрилин-2. Am J Hum Genet. 1996, 59: 1027-1034.

Putnam EA, Park ES, Aalfs CM, Hennekam RC, Milewicz DM: Родителски соматичен и зародишен мозаицизъм за FBN2 мутация и анализ на нивата на транскрипт на FBN2 в дермални фибробласти. Am J Hum Genet. 1997, 60: 818-827.

Информация за автора

Принадлежности

Отделение за клинична генетика, Катедра по педиатрия, Медицински факултет, Университет Хачеттепе, Сихие, Анкара, 06100, Турция

Ергюл Тунчбилек и Ясемин Аланай

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar

Можете също да търсите този автор в PubMed Google Scholar