Дейвид Дж Мизелс

1 Медицински център на Колумбийския университет/Нюйоркски държавен психиатричен институт Отдел за изследване на злоупотребата с вещества

връзка

Мария А Съливан

1 Медицински център на Колумбийския университет/Нюйоркски държавен психиатричен институт Отдел за изследване на злоупотребата с вещества

Резюме

Опиоидната зависимост крие значителни рискове за общественото здраве, произтичащи от свързаната заболеваемост и смъртност, причинени от злополуки, инфекциозни заболявания и социални последици от престъпността и безработицата, наред с други усложнения. Употребата на опиоиди, остра и хронична, също е свързана с увеличаване на теглото, гликемична дисрегулация и зъбна патология. Преглежда се литературата, подкрепяща връзката между употребата на опиати и развитието на предпочитания към сладките вкусове, и се обмисля по-нататъшна връзка със зъбната патология, наддаването на тегло и загубата на гликемичен контрол. Обсъждаме въздействието на сладките вкусове върху ендогенната опиоидна система, както и клиничните последици за аналгезията и лечението на зависимия от опиати пациент.

ВЪВЕДЕНИЕ

Зависимостта от опиоиди е значителна грижа за общественото здраве. Смята се, че 1 милион американци в момента са пристрастени към хероина в САЩ (1). Заболеваемостта и смъртността са свързани с интравенозно приложение (ХИВ, хепатит С), интоксикация (злополуки, предозиране) и хронична употреба (зависимост) на опиати. Изследванията показват връзка между консумацията на опиоиди и приема на захар и метаболизма при хора и нечовеци. Следващата статия ще разгледа някои клинични последици от тези взаимоотношения върху заболеваемостта на употребяващите опиоиди, включително тези, свързани със зъбната патология, наддаването на тегло и гликемичния контрол. Ще бъде разгледана и литература, описваща аналгетичните свойства на захарта и възможните връзки с ендогенната опиоидна система.

ВЗАИМООТНОШЕНИЕТО С ПРИГЛАСЕНОТО ОПИОИДНО УПРАВЛЕНИЕ И КОНСУМАЦИЯ НА ЗАХАР

Данните от предклинични и клинични проучвания показват, че хроничната експозиция на опиоиди е свързана с повишен прием на захар. Предклиничните изследвания се опитват да усъвършенстват потенциалните пътища и механизми на действие, чрез които опиатите могат да регулират приема на захар и как консумацията на захар може да повлияе на ендогенната опиатна система. Предклиничните проучвания върху животни предполагат, че прякото действие на mu агонисти върху черупката на nucleus accumbens, хипоталамуса и паравентрикуларното ядро ​​е свързано с развитието на сладки предпочитания (2–7). Този процес вероятно включва GABA-b активност във вентралната тегментална област (6). Консумацията на вкусни храни, особено при периодични периоди, е свързана с остро свързване на ендогенния опиат В-ендорфин в хипоталамуса, обвивката на черупката, сингулиран, хипокампус и локус церулес на плъхове (2, 8). Освен това при плъхове прекъсваният достъп до захароза води до намалено производство на енкефалин MRNA (9). Теоретично е, че това понижаване на производството на енкефалин MRNA може да бъде свързано с повишен агонизъм на му-опиатни рецептори, свързан с приема на захар от плъхове (10).

Пациентите, поддържани с метадон, оценени при влизане в лечението, 9 месеца и 4 години на лечение, показват повишена консумация на сладка храна, по-малко сложни въглехидрати, по-малко плодове, зеленчуци и мазнини от риба или зеленчуци (11). Беше отбелязано, че пациентите с метадон жени консумират по-малко общо калории, но поддържат подобен ИТМ като средния за страната (ИТМ 22,7), като захарта представлява 31% от приема на калории. Авторите предполагат, че теглото се поддържа с по-малко калории поради „успокоения начин на живот“ на пациентите (12). Клиничната литература показва, че хроничното излагане на му-опиатни агонисти води до повишено предпочитание към вкуса към храни с високо съдържание на захар (12–15). И все пак хората, хронично изложени на опиати, запазват способността си да различават различни вкусове в сравнение с контролните субекти (15), което показва, че вкусовите предпочитания, свързани с експозицията на опиати, не са свързани с нарушен вкус.

Освен това, проучвания на му-опиатни антагонисти (налоксон и налтрексон) при не-зависими от опиати лица, както и клинични проучвания на преяждащи без опиатна зависимост, показват намалено предпочитание към храни с високо съдържание на захар и намален калориен прием от тези видове на храни (3–6, 16–20). Установено е, че новостта на диетата може да промени ефекта на опиатен антагонист. С налтрексон плъховете намаляват приема на мазнини и въглехидрати от установена диета, но селективно намаляват или мазнини, или въглехидрати от нова диета (17). В проучване на нормални хора, на които е приложена еднократна доза от 2,5 mg от опиатния антагонист налмефен, субектите описват същите първоначални оценки на глад и ситост с 22% по-малък прием на храна, отколкото при плацебо (16).

Изглежда, че бупренорфинът, частичен му-опиатен агонист, намалява консумацията на захарин при не-зависими от опиат мъжки плъхове Sprawg-Dawley, като се държи като опиатен антагонист (21). По същия начин бупренорфинът рязко намалява консумацията на маймуни-резус на подсладена течност, но не и на бонбони (22). Този ефект на бупренорфин обаче изгасва по време на хронично приложение (23). При плъхове, получаващи нормалното си допълнение към храната, докато хронично се прилага бупренорфин, се отбелязва намален прием на захароза при награждаване; обаче плъховете обикновено консумират общото си очаквано количество храна (24).

ОПИОИДНО ПРИЕМАНЕ И СВЪРЗАНО ТЕГЛО

Прегледите на предклиничната и клиничната литература демонстрират тенденция на повишено хранене след прием на опиатни агонисти, с намалено хранене след прием на опиатни антагонисти при животни, страдащи от остър недостиг на храна или стрес, но не и тези, които са хронично лишени от храна (28–29). По-ранен преглед стигна до заключението, че му агонистите обикновено стимулират приема на храна и могат или не могат да бъдат свързани с повишен ИТМ при хората (30). И обратно, интравенозното приложение на mu антагониста налоксон, лекарство с относително кратък полуживот, е свързано с краткосрочен намален прием на еднократно хранене при слаби и затлъстели хора. Въпреки това, ежедневното перорално приложение на налтрексон, опиоиден агонист с относително по-дълъг полуживот, е свързано с нулева до минимална загуба на тегло при хората (30). Необходими са допълнителни проучвания, за да се изследва дали дългосрочната поддръжка на опиоиден антагонист наистина е неутрална стратегия за лечение.

Има връзки между затлъстяването и системата на му-опиатните рецептори при липса на патология на употребата на вещества. Когато IV налоксон и метилнатрексон са били прилагани на генетично затлъстели мишки в продължение на 12-дневен период, консумацията на храна и наддаването на тегло намаляват в сравнение с контролните затлъстели мишки (31). Доказано е, че хората със затлъстяване с разстройство от преяждане са по-склонни да имат специфичен A118G полиморфизъм „усилване на функцията“ в гена OPRM1 (му опиатен рецептор) (32).

Клиничните проучвания показват, че В-ендорфинът се появява в по-високи концентрации в цереброспиналната течност при затлъстели възрастни и юноши в сравнение с сухи хора (30). Възникват неврохимични прилики между регулирането на употребата на вещества и приема на храна. Лептинът, протеин, произведен от мастна тъкан и свързан с хранителна ситост, изглежда намалява рецидива на хероин при плъхове с ограничена храна, когато се влива в хипоталамуса (33–34). Меланокортинът е друг протеин, участващ в мозъчната сигнализация, свързана с апетита. Меланокортиновите агонисти са свързани с инхибиране на приема на храна при затлъстели животински модели, както и намален алкохол и прием на храна при зависими от алкохол мишки (35–36).

В светлината на нарастващия набор от доказателства, свързващи опиоидната система с приема на храна и риска от затлъстяване, клиницистите трябва да засилят правилните упражнения и хранителни навици при зависими от опиоиди пациенти. Опиатните антагонисти, като налтрексон, изглежда са най-малко неутрални и вероятно намаляват теглото чрез намаляване на предпочитанията към сладките храни. По-нататъшно проучване и клинична употреба на тези средства за лечение на опиатна зависимост може да бъде оправдано при пациенти с наднормено тегло, тези, които са изложени на наднормено тегло, и тези със съществуващи сърдечни рискови фактори, като хипертония и повишени липиди.

ОПИОИДНО ПОТРЕБЛЕНИЕ И ГЛИЦЕМИЧЕН КОНТРОЛ

Има убедителни доказателства, че хроничното приложение на му-опиатни агонисти е свързано с патология, клинично подобна на неинсулинозависим захарен диабет. Доказано е, че употребата на хероин при хора е свързана с повишени нива на инсулин в покой, както и забавен и повишен инсулинов отговор на натоварванията с глюкоза (37). По същия начин пациентите, поддържащи метадон, имат клинично очевиден забавен отговор на инсулин към поглъщане на храна със свързана лека хипергликемия (38). Освен това се забелязват повишени нива на инсулин на гладно както при зависими от хероин, така и при пациенти с метадон (39). По-ранно проучване при здрави възрастни, даващо еднократна доза IV морфин (0,1 mg/kg), показва, че докато пероралните и интрадуоденалните глюкозни натоварвания са свързани със забавен инсулинов отговор, IV глюкозата е свързана с нормален инсулинов отговор (40). Авторите заключават, че морфинът няма пряко въздействие върху инсулиновата активност, а по-скоро забавянето на стомашната подвижност, свързано с му-агонистите, причинява забавено усвояване на глюкозата и следователно забавен инсулинов отговор (40). Инхибираната стомашна моторика и забавеното изпразване на стомаха, заедно с илеус и запек, са известни последици от приложението на му-опиат (41).

Няколко други проучвания показват вероятна връзка между опиоидите и гликемичния контрол, която се простира отвъд ефектите на му-опиатните агонисти върху стомашната подвижност и изпразването. В предклинично проучване плъхове, прилагани ежедневно метадон в продължение на 35-дневен период, показват повишена серумна глюкоза в покой и нарушени орални тестове за толерантност към глюкоза по време на експозиция на метадон, както се очаква. Плъховете обаче демонстрират и увреждане на ключови ензими, свързани с метаболизма на глюкозата: гликолитичната активност на хексокиназата и активността на фосфофруктокиназа-1 е намалена, което води до по-малко разграждане на плазмената глюкоза. Междувременно глюконеогенната активност на глюкозо-6-фосфатаза и фруктоза-1,6-бифосфатаза се повишава, което води до увеличено производство на плазмена глюкоза (42). Авторите заключават, че поддържането на метадон произвежда метаболитно състояние, подобно на неинсулинозависимия диабет. Откритието обаче, че зависимите от опиоиди, в допълнение към повишаването на плазмения гликозилиран хемоглобин А1 и забавената инсулинова реакция към IV глюкозни натоварвания, демонстрира и нормални инсулинови реакции към аргинин, отличителен белег на функционалната функция на бета-клетките на панкреаса, предполага патология, по-подобна на инсулинозависим захарен диабет (43).

КОНСУМАЦИЯ НА ЗАХАР И АНАЛГЕЗИЯ ЧРЕЗ ЕНДОГЕННАТА ОПИОИДНА СИСТЕМА

Консумацията на вкусни храни е свързана с остро свързване на ендогенния опиат В-ендорфин в мозъка (2, 8) и намалено производство на енкефалин MRNA (9), което може да е следствие от регулирането на му опиатни рецептори, свързано с повишена му- опиатен рецепторен агонизъм (10). Има някои доказателства, че му-опиатният агонизъм, свързан с вкусно поглъщане на храна, може да има клинично значими аналгетични свойства. Предклиничните проучвания показват значително повишен толеранс към болка при плъхове, получаващи перорална захароза, в сравнение с плъхове, получаващи вода (47), ефект, обратим от му-опиатния антагонист налоксон (47).

Сладкият и приятен прием на храна се свързва с клинично значима аналгезия при хората. Клинично, захарозата често се прилага на недоносени бебета в новородени отделения за интензивно лечение, за да се осигури аналгезия за рутинни токчета за вземане на кръв (48). Тази практика се основава на доказателства, че перорално прилаганите разтвори на захароза (49) и изкуствени подсладители (50) намаляват плача и сърдечната честота при бебета, подложени на убождане в петата. Захарозата, приложена през назогастрална сонда, изглежда не намалява болковия отговор при кърмачета (51). Предполага се, че сладкият вкус на захарозата или подсладителя, а не на самото вещество, причинява аналгезия (52). Допълнително доказателство, че този ефект на подсладителите се проявява чрез опиатната система, е, че бебетата, родени от зависими от метадон майки, не са имали очаквания аналгетичен отговор (53). Авторите предполагат, че това е вероятно, тъй като тези бебета се раждат с толерантност към му-опиати поради хронично трансплацентарно излагане на метадон (53).

Противно на теорията, че разтворът със сладък вкус води до централен му-агонизъм при кърмачета, което води до аналгезия, едно проучване не е в състояние да открие повишени нива на плазмен В-ендорфин при бебета в рамките на 5 минути след получаване на убождане в петата за изтегляне на кръв, по време на перорално приложение на захароза (54). И все пак аналгетичните ефекти на пероралната захароза също са демонстрирани чрез значително повишена толерантност към болка при теста за студено пресоване при деца в пубертетна възраст на възраст 8-11 (55). Проучване при здрави възрастни, използващо алгометър за налягане за прилагане на болезнен натиск върху пръстите на субектите, открива полова разлика в толерантността към болка, получена от вкусна храна. Докато мъжете не съобщават за повишена поносимост към болка, жените съобщават, че както водата, така и содата увеличават прага на болката си в сравнение с това, че не получават храна (56). В това проучване водата се счита за вкусна, тъй като субектите са били малко лишени от вода преди експеримента. Във втори експеримент с добре хидратирани възрастни жени, сравнявайки аналгетичните ефекти на бисквитките с шоколадов чипс (вкусни), черните маслини (които не се вкусват) и оризовите сладкиши (неутрални), само сладката/вкусна храна доведе до повишена толерантност към болката в алгометър за налягане (56).

ДИСКУСИЯ: КЛИНИЧНИ ВЪЗДЕЙСТВИЯ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ОПИАТНИ ЗАВИСИМИ ПАЦИЕНТИ

Предклиничната и клиничната литература предоставя сериозни доказателства за асоциации между следните: употреба на опиати и предпочитание към сладкиши, наддаване на тегло, зъбна патология и гликемична дисрегулация. Няколко изследвания предполагат връзка между сладки или вкусни вкусове и аналгезия чрез ендогенната опиатна система. Докато употребата на хероин, прилагането на метадон и експерименталното приложение на морфин са свързани с хипергликемия, има допълнителни доказателства, че централно администрираният кодеин произвежда същия ефект (61). Към днешна дата не са провеждани проучвания за оценка на метаболитни промени и промени в теглото и стоматологична патология сред зависими от опиати пациенти, които злоупотребяват с опиоидни лекарства, отпускани по лекарско предписание.

Клиницистите често са загрижени за предписването на лекарства за опиоидна болка за аналгезия при известни или предполагаеми злоупотребяващи с опиати. Освен това, клиницистите може да не са склонни да предписват опиатни аналгетици в по-високи от обичайните дози при пациенти, които вече са толерантни към опиати, като пациенти при поддържане на метадон. Данните от предклиничните проучвания показват, че прилагането на разтвори на захароза може или да увеличи, или да отслаби морфиновата аналгезия (61, 62). По-нататъшното проучване на тези явления е оправдано и може да подкрепи използването на сладки разтвори при зависими от опиоиди пациенти (напр. Пациенти с метадон за поддържане) за увеличаване на опиоидната аналгезия и намаляване на рисковете от толерантност или злоупотреба или задържане на сладки вещества от зависими от опиоиди пациенти като сладките разтвори, ако се установи, че консумацията им ускорява толерантността към първично лечение с опиати.

Има доказателства, че поддържането на метадон е свързано с лошо съзъбие. Като цяло зависимостта от наркотици и алкохол води до повишена зъбна патология (63). По-конкретно употребата на опиати, както метадон, така и хероин, е независимо свързана със зъбната патология, след като се контролира качеството и честотата на стоматологичните грижи (64). Проведени са регресионни анализи на стоматологични пациенти, които са посещавали клиника за семейна практика в Куинсланд, Австралия. Сред тези пациенти с коморбидна депресия и тревожност, близо 22% (R2 21,70%, p Borg L, Kravets I, Kreek MJ. Фармакологията на дългодействащите в контраст с краткодействащите опиоиди. В: Ries Richard K, Fiellin David A, Miller Shannon C, Saitz Richard., Редактори. Принципи на наркоманията. 4. Филаделфия: Lipincott Williams & Wilkins; 2009. стр. 117–131. [Google Scholar]