• Резюме
  • Основен съвет
  • Пълна статия (PDF)
  • Пълна статия (WORD)
  • Пълна статия (HTML)
  • Аудио
  • PubMed Central
  • PubMed
  • CrossRef
  • Google Scholar
  • Подобни статии (140)
  • Хронология на процесите на публикуване на статии (3)
  • Проследяване на качеството на статията (0)
  • Пълна статия (HTML) (126)
  • Пълна статия (PDF) (32)

Основен съвет: Алкохолната чернодробна болест (ALD) и безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) са сериозни здравословни проблеми в световен мащаб. Въпреки обширни изследвания за разбиране на патофизиологията и на двете заболявания, все още няма налични целенасочени терапии. В този преглед ние очертаваме възможностите за лечение при ALD и NAFLD, включително различни нови целенасочени терапии, които в момента се разследват.

възможности

  • Цитат: Singh S, Osna NA, Kharbanda KK. Възможности за лечение на алкохолни и безалкохолни мастни чернодробни заболявания: Преглед. Свят J Gastroenterol 2017; 23 (36): 6549-6570
  • URL:https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v23/i36/6549.htm
  • DOI:https://dx.doi.org/10.3748/wjg.v23.i36.6549

Алкохолната чернодробна болест (ALD) и безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) са сериозни здравословни проблеми, чиято честота нараства с всяко изминало десетилетие. Алкохолът е причина за приблизително 4% от всички смъртни случаи годишно и 5% от всички увреждания по света [1]. Центровете за контрол и превенция на заболяванията през 2013 г. са изчислили, че в Съединените щати острите смъртни случаи от алкохолни причини са повече от смъртните случаи от хронични заболявания (44000 до 35000) (http://apps.nccd.Cdc.gov/ardi/homepage. aspx). Инцидентите с моторни превозни средства се считат за основната причина за остра смърт от алкохолни наранявания. Докато честотата и разпространението на NAFLD нарастват с всяко изминало десетилетие. В момента 25% -35% и 5% -15% от общото население на западните и азиатските страни, съответно, са засегнати от това заболяване [2]. Този дял е дори по-висок при хората с диабет тип 2 (60% -70%) и при тези, които са със затлъстяване или болестно затлъстяване (75% -92%) в сравнение с общата популация [3 - 5]. Разпространението на затлъстяването в Съединените щати се е увеличило от 10% на 60% от общото население през последните три десетилетия и се счита за един от основните фактори за нарастващото разпространение на NAFLD [6] .

Възможностите за лечение на ALD не са се променили през последните четири десетилетия и въздържанието все още е крайъгълният камък на лечението. Това се подкрепя от хранителна терапия и стероиди [13, 14]. За съжаление алкохолният хепатит, който е най-сериозната проява на АЛД, има краткосрочна смъртност до 50% при пациенти, които не реагират на лечение с кортикостероиди [15]. Освен това, налични са ограничени възможности за лечение за пациенти, които не реагират на стероиди или имат противопоказания за употребата на стероиди (кървене от горната част на стомашно-чревния тракт, нарушена бъбречна функция и сепсис). Докато лечението на NAFLD е насочено главно към смекчаване на рисковия фактор, като постепенна загуба на тегло чрез модификация на начина на живот с фокус върху храненето и упражненията [16, 17], други терапии, използващи инсулинови сенсибилизатори (тиазолидиндиони) и антиоксиданти (витамин Е) също имат се оказа полезно. Въпреки това тяхната дългосрочна безопасност и неблагоприятни ефекти не са стриктно оценени.

По този начин са необходими ефективни и безопасни терапевтични схеми за тези чернодробни заболявания. В този преглед представяме настоящите терапии, както и предстоящите потенциални нови подходи и стратегии за лечение на двете заболявания.

През последните 50 години абстиненцията остава основната терапия за лечение на АЛД. Въпреки това, сериозните симптоми се развиват при рязко спиране на алкохола. Следователно лечението на синдрома на отнемане на алкохол е изключително важно и изисква прием на течности, калории, витамини и минерали. Нестабилните пациенти трябва да бъдат приети в отделение за критични грижи и често се изисква защита на дихателните пътища при пациенти с чернодробна енцефалопатия. Таблица 1 обобщава възможностите за лечение и потенциалните нови възможности за ALD и ASH (алкохолен стеатохепатит).

Общо управление
Въздържание
Хранителна подкрепа
Глюкокортикостероиди
Пентоксифилин
Анти-TNF терапия
Антиоксиданти
Трансплантация на черен дроб
Потенциални нови терапии
Пробиотици и антибиотици
S-аденозилметионин
Бетаин
Насочване към различни хемокини и интерлевкини
Ендоканабиноидни антагонисти
Инхибиране на остеопонтин
Терапия със стволови клетки

Пушенето и затлъстяването са независим рисков фактор за прогресията на ALD [42, 43]. Следователно модификациите на начина на живот като загуба на тегло и спиране на тютюнопушенето също са полезни. Вирусът на хепатит С (HCV) е друг независим рисков фактор за прогресия на ALD, дължащ се на синергични вредни ефекти на двата агента при насърчаване на увреждане на черния дроб и развитие на HCC [44, 45]. Основните механизми на този ефект са, че както алкохолът, така и HCV променят клетъчния имунитет, увеличават окислителното увреждане на свободните радикали и в случай на излагане на алкохол насърчават репликацията на HCV. По този начин комбинацията често води до наличие на напреднало чернодробно заболяване с тежки хистологични характеристики в много по-млада възраст и намалена преживяемост [46, 47]. Съобщава се, че алкохолните пациенти с HCV инфекция имат 30-кратно повишен риск от цироза [48] и два до осем пъти повишен риск от смъртност от всички причини в сравнение с тези без HCV инфекция [49, 50]. По този начин всички пациенти с ALD трябва да бъдат изследвани за HCV преди започване на лечението и всички пациенти с HCV трябва да бъдат посъветвани да спрат или намалят консумацията на алкохол [51] .

Хранителна поддръжка: Повечето пациенти с ALD са недохранени и тежестта на заболяването често корелира със степента на недохранване [52]. Повечето от усложненията на ALD са силно свързани с недохранване с протеинови калории [53]. По този начин, хранителната подкрепа е една от важните стъпки в лечението на ALD. Витамини (като фолиева киселина, витамин В6, витамин В12 [54, 55], витамин А и тиамин [56] и минерали (като селен, цинк, мед и магнезий) често се установяват, че се променят при ALD и някои смятат, че тези промени играят роля при започване и прогресиране на чернодробно увреждане [57]. Особено нивата на цинк са намалени при пациенти с ALD и при животински модели, а неговото добавяне е доказано, че подобрява ALD [58]. Голямо проучване също така показва, че ентералното хранене намалява инфекциозните усложнения и подобрява 1-годишната смъртност при такива пациенти [59, 60] .

Американският колеж по гастроентерология и Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания препоръчват 1,2 до 1,5 g/kg на ден прием на протеин и 35 до 40 kcal/kg на ден телесно тегло за прием на енергия при пациенти с ALD [61] . Този тип недохранван пациент често е предразположен към инфекции, така че се препоръчва и емпирично антибиотично лечение.

Глюкокортикостероиди: Има различни клинични проучвания за употребата на кортикостероиди за лечение на пациенти с ALD [62 - 64]. Въпреки смесените резултати, кортикостероидите като цяло са полезни за оцеляването на тези пациенти. За съжаление, 40% от пациентите не реагират на кортикостероиди, като практически няма други възможности за лечение. Следователно, новите целеви терапии са критично необходими за лечението на такива пациенти [15] .

Анти-TNF терапия: Чревната пропускливост на червата се увеличава при хронични алкохолици, което насърчава транслокацията на чревни луминални антигени, особено ендотоксин, за да достигне до черния дроб и да засили производството на TNF-α [81]. Установено е, че TNF-α корелира с тежестта на заболяването при пациенти с тежък алкохолен хепатит [82], а също така играе жизненоважна роля при алкохолно увреждане на черния дроб при различни животински модели на алкохолно увреждане на черния дроб [83]. Освен това, мишките с дефицит на TNF рецептор 1 не развиват увреждане на черния дроб, когато им се прилага алкохол [83]. Въз основа на тези съображения са проведени различни проучвания при хора, използващи анти-TNF терапия. Въпреки че се установи, че първоначалните проучвания са обещаващи, резултатите не могат да бъдат дублирани в по-големи клинични проучвания. Голямо рандомизирано контролирано проучване, сравняващо преднизолон самостоятелно с комбинация от преднизолон и инфликсимаб, трябва да бъде спряно преди завършване поради увеличаване на степента на инфекция в групата на преднизолон и инфликсимаб [84]. Освен това пациентите трябваше да бъдат изследвани за туберкулоза и нокардия, преди да участват в проучването, като по този начин се ограничи клиничната му полезност [85] .

Антиоксиданти: Алкохолът причинява оксидативен стрес чрез увеличаване на активните кислородни видове (ROS) и намаляване на ендогенните нива на антиоксиданти [86]. Но към днешна дата всички опити, изследващи антиоксиданти (като лецитин, β-каротин, витамин С, витамин Е, алопуринол, десфериоксамин и N-ацетилцистеин), самостоятелно или в комбинация със стероиди, са разочароващи [87, 88] .

Повечето програми за трансплантация изискват пациентите да преминат 6-месечен период на въздържание преди трансплантацията [95]. Проучванията през годините предоставят данни както за, така и срещу правилото за 6-месечно въздържание. Един доклад предполага, че 6-месечният период на въздържание ще позволи на черния дроб да се възстанови с медицинско лечение и евентуално няма да има нужда от трансплантация [96]. Друго проучване разкрива, че известно възстановяване на чернодробната функция може да се осъществи в рамките на 3 месеца от въздържанието, докато много пациенти могат да умрат по време на 6-месечния период на изчакване. Това доведе до предположението за възможно намаляване на периода на въздържание до 3 месеца [97]. Още едно проучване също оспорва правилото за 6-месечно въздържание, като показва благоприятни ефекти от ранната чернодробна трансплантация при пациенти с тежък алкохолен хепатит, които не реагират. В това проучване пациентите (с оценка на Лил от 0,88) след 13 дни на неповлияване от стероиди са включени в списъка за трансплантация и е установено, че 6-месечната честота на преживяемост е по-висока при пациенти, които са получили ранна трансплантация, отколкото тези, които не са ( 77% срещу 23%, P [98] .

Въпреки това, пациентите, които са получили чернодробна трансплантация, показват висока честота на de novo рак [99, 100], лимфопролиферативно разстройство и рак на кожата. В някои случаи също е открит плоскоклетъчен карцином на орофаринкса или хранопровода, вероятно поради кумулативните ефекти на тютюнопушенето и имуносупресивните лекарства след трансплантацията. Също така, чернодробната трансплантация поради ALD е свързана с висок процент на сърдечно-съдови усложнения [101] .

Напредъкът в фундаменталната наука помогна да се придобие по-добра представа за патофизиологията на ALD, която предостави нови възможности за лечение, както е обсъдено по-долу.

Роля на S-аденозилметионин и бетаин: S-аденозилметионинът (SAM) е ключов донор на метил, който участва в много реакции на метилиране, критични за нормалната чернодробна функция. SAM действа и като антиоксидант чрез активиране на пътя за синтез на GSH. Намалено ниво на SAM се съобщава при пациенти с ALD; по този начин повишаването на нивата на SAM може да бъде потенциална терапия. Различни проучвания при животни показват, че увреждането на черния дроб може да бъде обърнато чрез предотвратяване на намаляване на нивата на SAM [108]. Също така прилагането на SAM намалява оксидативния стрес и активирането на чернодробните звездни клетки [109]. Рандомизирано контролирано проучване, използващо SAM или плацебо в продължение на 2 години при пациенти с цироза с алкохол, установи, че смъртността и честотата на трансплантация на черен дроб са по-високи в групата на плацебо, отколкото в групата SAM (29% срещу 12%) [110]. По този начин има нужда от дългосрочни, висококачествени изпитвания в бъдеще, за да се установи неговата ефективност.

По същия начин като SAM, лечението с бетаин е много ефективно за подобряване на увреждането на черния дроб при различни животински модели [111, 112]. Чрез реметилиране на хомоцистеин за генериране на метионин, бетаинът не само премахва токсичните метаболити хомоцистеин и S-аденозилхомоцистеин, но също така генерира SAM и нормализира метилиращия потенциал [113]. Бетаинът е хепатозащитен и предотвратява индуцирана от алкохол стеатоза, оксидативен стрес, апоптоза и необичайно натрупване на протеини [111, 112] и разграждане на сяра, съдържаща аминокиселина [114]. Трябва да се проведат клинични изпитвания с използване на бетаин.

Роля на насочване към различни хемокини и интерлевкини: Хемокините играят ключова роля в патогенезата на алкохолния хепатит. Проучванията показват, че различни хемокини и членовете на техните подсемейства, включително CXCL5, CXCL6, CXCL10 и CCL20, са особено високи в черния дроб ASH в сравнение с нормалния контролен дроб и по-високите нива корелират с по-лоша прогноза и резултати [115, 116]. От тях CCL20 е най-повишеният хемокин в ASH черния дроб, който привлича лимфоцити, моноцити, Th17 (Helper T17) клетки и дендритни клетки. Последващото производство на повече хемокини и възпалителни медиатори в крайна сметка причинява тежка неутрофилна инфилтрация и увреждане на черния дроб [117, 118]. В бъдеще са необходими допълнителни проучвания, за да се определи дали насочването към CCL20 и други хемокини може да бъде ефективен и безопасен терапевтичен подход за пациенти с ALD.

IL-8 е един от най-важните хемоаттрактанти на неутрофили, който допълнително причинява чернодробна инфилтрация, както и повишено портално налягане [115]. По-високото ниво на IL-8 при пациенти с алкохолен хепатит е свързано с по-лоша прогноза [115]. Трябва да се има предвид терапевтичен подход за противодействие на нивата на IL-8, тъй като той ще намали неутрофилната инфилтрация в черния дроб и ще предотврати прогресиращо увреждане на черния дроб.

IL-22 играе критична роля при бактериални инфекции и възстановяване на тъканите. Той е част от фамилията IL-10, която намалява производството на различни провъзпалителни цитокини [119]. Установено е, че IL-22 има антиапоптотични, антимикробни, антиоксидантни и антистеатотични ефекти, поради което може да се използва като терапевтичен вариант при пациенти с ALD. Установено е, че нивата на Т хелперни клетки, произвеждащи IL-22, корелират с подобрение при пациенти с алкохолен хепатит [120]. Прилагането на рекомбинантен IL-22 показва подобрение на чернодробното увреждане при мишки, хранени с етанол [121] и при животински модел на остър хепатит, докато блокирането на рецептора IL-22 води до влошаване на заболяването [122]. По този начин, регулирането на нивата на IL-22 може да бъде потенциална терапия за ALD.

IL-17 увеличава хемотаксиса на неутрофилите и различни други хемокини и се установява, че нивата му се повишават при алкохолен хепатит [123]. Secukinumab, анти-IL-17 моноклонално антитяло е показал благоприятни резултати в клинични проучвания на ревматоиден артрит, псориазис и увеит [124]. Досега не е правено проучване при пациенти с чернодробни заболявания, използващи това моноклонално антитяло, което може да бъде потенциална терапия.

Роля на ендоканабиноидите: Ендоканабиноидите, сигнализиращи чрез канабиноидни рецептори, CB-1 и CB-2, са замесени в патогенезата на ALD [125]. Изследвания, използващи животински модели на алкохолно увреждане на черния дроб, разкриват, че мишките с дефицит на СВ1 са резистентни, докато мишките с дефицит на СВ2 са по-податливи на мастно увреждане на черния дроб [126, 127]. Тези открития предполагат, че терапията, насочена към CB1 и CB2 рецепторите, трябва да се използва като алтернатива за лечение на ALD.

Роля на остеопонтин: Съществуват значителни доказателства, които предполагат, че остеопонтин (OPN) играе забележителна роля в зарастването на рани в отговор на нараняване в много органи [128]. Това е извънклетъчен матричен протеин с профиброгенни свойства и е установено, че е силно експресиран при пациенти с алкохолен хепатит [129]. Едно проучване демонстрира отслабване на алкохолно-медиираното чернодробно заболяване при мишки без липса на OPN [130]. Трябва да се проведат повече проучвания за оценка на OPN като потенциална терапевтична цел.

Подобно на ALD, до момента няма ефективно лечение за NAFLD. При липса на доказана ефективна терапия, трябва да следваме мултидисциплинарен подход при лечението на NAFLD, където се взема предвид комбинация от лекарства и фактори за противодействие на множество патологични рискови фактори, участващи в NAFLD. Те са обобщени в таблица 2 и са допълнително обсъдени по-долу.