Абдула Шайто

катедра по биологични и химични науки, Ливански международен университет, Бейрут, Ливан и Факултет по здравни науки, Университет в Баламанд, Бейрут, Ливан

западната

Хиба Хасан

b Институт по анатомия и клетъчна биология, Университет Юстус-Либих Гисен, 35392 Гисен, Германия

Карл Джон Хабаши

c Медицински факултет, Американски университет в Бейрут, Бейрут, Ливан

Walaa Fakih

d Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Американски университет в Бейрут, Бейрут, Ливан

Самар Абделхади

e Медицински факултет, Александрийски университет, Александрия, Египет

Фатима Ахмад

f Катедра по биохимия и молекулярна генетика, Медицински факултет, Американски университет в Бейрут, Бейрут, Ливан

Казем Зибара

g Отдел по биология, Факултет на науките-I, Ливански университет, Бейрут, Ливан

Али Х. Ид

d Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Американски университет в Бейрут, Бейрут, Ливан

h Департамент по биомедицински науки, Колеж по здравни науки, Доха, Катар

Ахмед Ф. Ел-Язби

d Катедра по фармакология и токсикология, Медицински факултет, Американски университет в Бейрут, Бейрут, Ливан

i Катедра по фармакология и токсикология, Фармацевтичен факултет, Александрийски университет, Египет

Фирас Х. Кобейси

f Катедра по биохимия и молекулярна генетика, Медицински факултет, Американски университет в Бейрут, Бейрут, Ливан

Резюме

Съкращения

1. За нормална мозъчна функция е необходимо здравословно метаболитно състояние

1.1. Мозъчен метаболизъм: уникален метаболитен профил

Мозъкът е енергоемък орган, който може да използва глюкоза или кетонни тела като енергийни източници според наличността на метаболитите. Следователно регулирането на метаболитните скорости е особено важно за централната нервна система (ЦНС). Следователно, бързо изкривяване на церебралната функция може да бъде резултат от какъвто и да е метаболитен дисбаланс, компрометиращ наличността на глюкоза без компенсаторен кетогенен отговор, като например в случая на хиперинсулинемия или инсулинова резистентност [1]. Интересното е, че метаболитната дисфункция е пряк рисков фактор за поведенчески, когнитивни и настроение разстройства [2]. Освен това, затлъстяването е свързано с по-висок риск от невродегенеративни разстройства като болестта на Алцхаймер [3]. По-специално, тези метаболитни нарушения и невронални промени са свързани с често срещани пътища, включващи възпаление, митохондриална дисфункция и инсулинова резистентност, както ще бъде разгледано по-долу.

1.2. Митохондрии: въздействие върху мозъчната функция и познание

Митохондриите са уникални органели за производство на цитоплазмена енергия с отделен геном, митохондриалната ДНК (mtDNA) [4]. Поради близостта си до повишени нива на реактивни кислородни видове (ROS), липсата на хистони и ограничения капацитет за корекция и възстановяване на ДНК, mtDNA е по-податлива на увреждане, отколкото ядрената ДНК [5]. Увреждането на mtDNA може да бъде причинено от метаболитни обиди, като например редокс хомеостазен дисбаланс в резултат на прекомерна консумация на диети, богати на мазнини, например. Интересното е, че митохондриалната дисфункция може да доведе до развитие на инсулинова резистентност, което ще бъде обсъдено в следващия раздел [6]. Мозъкът е уязвим към митохондриални дефекти, като се има предвид зависимостта му от митохондриалната функция за неврогенезата, синтеза на невротрансмитери, калциевата хомеостаза и оцеляването, пластичността и възбудимостта на невроните [7]. Всъщност литературата показва, че митохондриалната дисфункция е в основата на етиологията на няколко невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер [8].

1.3. Инсулинът регулира метаболизма и влияе върху познанието

Инсулинът е основният хормон, регулиращ нивата на глюкоза в кръвта и усвояването на глюкозата в тъканите. Ненормалното ниво на инсулин в кръвта е основен маркер на метаболитния синдром [9]. Поради способността си да преминава през кръвно-мозъчната бариера (BBB), инсулинът действа като невропептид и активира невроналната инсулинова рецепторна сигнализация, което е от решаващо значение за растежа, оцеляването и диференциацията на невроните [10]. Освен това, невроналното инсулиново сигнализиране подобрява неврогенезата, увеличава невроналното оцеляване и намалява невровъзпалението [11]. Натрупването на доказателства свързва инсулиновата резистентност в мозъка с неврологичните заболявания [12] и когнитивните дефицити [13]. Всъщност инсулин-медиираните сигнални пътища играят важна роля в регулирането на мозъчните функции при нормални и болестни състояния [9]. Например, лечението с инсулин при лица с болест на Алцхаймер подобрява паметта [14]. Тези наблюдения доведоха до идеята, че повишаването на инсулиновата сигнализация може да бъде привлекателна терапевтична цел след мозъчно увреждане.

2. Западната диета (WD) променя мозъчния метаболизъм

2.1. Западната диета може да доведе до затлъстяване, възпаление и митохондриална дисфункция

Преминаването към WD (т.е. диета, богата на наситени мазнини и рафинирани захари) е свързано с повишена честота на метаболитни нарушения, включително затлъстяване и диабет тип 2 [15]. От специфичен интерес е доказано, че WD уврежда когнитивните показатели и синаптичната пластичност, както и увеличава риска от деменция [16]. Голяма част от доказателства свързва затлъстяването с когнитивния спад [17]. Това допълнително се усложнява от констатацията, че затлъстяването влияе отрицателно върху резултата от фронтален сблъсък на главата, при който пациентите със затлъстяване имат по-голяма вероятност от повишена тежест на нараняването или смърт [18]. Забележително е, че затлъстяването може да компрометира и забави възстановяването на пациента след мозъчна травма и може да представлява тежест за рехабилитацията [19].

Механично е доказано, че приемът на WD и затлъстяването са придружени от системни възпалителни реакции, които могат да причинят когнитивен спад и да влошат резултатите от мозъчно увреждане [17, 20]. Адипоцитите секретират провъзпалителни медиатори, които могат да стимулират метаболитна дисрегулация и инсулинова резистентност [21]. Интересното е, че се смята, че индуцираната от WD хиперинсулинемия и инсулинова резистентност взаимно задвижват този процес чрез трофичния ефект на инсулина върху адипоцитите, тъй като последвалата хипертрофия, в отговор на излишния калориен прием, води до хипоксия и възпалителна клетъчна инфилтрация [22]. Провъзпалителните цитокини, обикновено индуцирани от WD като IL-1β и IL-6, могат да нарушат невронните вериги, участващи в познанието и паметта [23]. Освен това, доказателствата показват, че консумацията на WD води до възпалителни промени, водещи до инсулинова резистентност на мозъка [20]. Наред с това, индуцираните от WD невронални патологии се изострят от митохондриална дисфункция, включително намалена активност на цитрат синтаза и комплекси I и III [24] и повишено производство на ROS на митохондриите [25].

2.2. Диетите с високо съдържание на мазнини не са създадени равни

Въпреки че настоящият преглед се фокусира върху ефектите на WD, разумно е да се разграничат неговите вредни ефекти от защитните ефекти на друг тип диета с високо съдържание на мазнини, кетогенната диета (KD). KD е богата на мазнини диета с ниско съдържание на протеини и въглехидрати. За разлика от WD, KD има нисък обезогенен и пристрастяващ потенциал и е невропротективен [26, 27]. Намаленото съдържание на въглехидрати в KD имитира полезните ефекти от ограничаването на калориите или гладуването [28]. При такива условия запасите от захар в тялото се изчерпват и скоростта на глюконеогенезата е недостатъчна, за да осигури глюкоза достатъчно бързо, за да отговори на нуждите на мозъка от енергия. Метаболизмът се измества към използването на мазнини като основен източник на гориво, а чернодробният катаболизъм на мастните киселини се увеличава, което води до последващи повишения в нивата на кетонните тела, които служат като алтернативно енергийно снабдяване на мозъка [29]. За разлика от WD, KD може да намали невроналното възпаление [30], да намали поведенческите модели на депресия при животински модели [31], да подобри когнитивните дефекти [32] и да смекчи невронното увреждане [33].

2.3. Традиционните диети с ниско съдържание на мазнини насърчават здравето на мозъка

Голяма част от доказателства подкрепя ефикасността на диетичните модели с ниско съдържание на мазнини за подобряване на свързаната с възрастта когнитивна дисфункция и намаляване на риска от деменция на Алцхаймер [34]. Неотдавнашно надлъжно разследване на ефекта на една такава диета, средиземноморската диета (МД), върху когнитивното здраве показа, че консумацията на МД е свързана с намален риск от деменция и по-добро представяне на паметта и езика [35]. По-малки клинични проучвания подкрепиха заключенията относно когнитивното въздействие на MD [36, 37].

Проучванията при животни показват, че антиоксидантите и флавоноидите от плодовете и зеленчуците в тези диети потискат невро-възпалението чрез намаляване на оксидативния стрес и апоптозата чрез инхибиране на NF-KB-зависима възпалителна сигнализация [34]. За разлика от WD, MD е показал, че намалява системната инсулинова резистентност при хората, не е задължително като последица от модулацията на телесното тегло [38]. Други диетични модели с ниско съдържание на мазнини също са свързани с сенсибилизиращ инсулин ефект [39]. Съществуват обаче оскъдни проучвания, изследващи прякото въздействие на тези диетични модели върху когнитивните функции на мозъка.

3. Травматично мозъчно увреждане: класификация, вторично увреждане и нарушаване на мозъчния метаболизъм

3.1. Тежест на TBI и вторично нараняване

Травматичната мозъчна травма (TBI) е животозастрашаваща прогресивна мозъчна инсулт вследствие на механично въздействие, водещо до невроповеденческа дисфункция. Годишно се изчислява, че worldwide 50 милиона TBI се случват по целия свят с общи разходи, достигащи 400 милиарда щатски долара [40]. TBI може да се класифицира като фокално нараняване поради тъп или проникващ удар или дифузно непроникващо нараняване поради взривни вълни или инерционно натоварване. Клинично тежестта на TBI се класифицира с помощта на скалата на Глазго Кома, съчетана с техники за невроизображение [40]. Обикновено тежките и умерени TBI показват явни груби структурни увреждания и „фокални“ аномалии, включително субарахноидален кръвоизлив, хематоми и кървене, открити с помощта на невроизобразяване. Въпреки това, леко TBI (mTBI) или сътресение на мозъка показват отрицателни невроизобразителни резултати; въпреки това, това не изключва бъдещи неврологични дефекти [40].

Патофизиологичните събития при ЧМТ се проявяват като първични и вторични мозъчни наранявания. Първичното увреждане представлява непосредственото директно механично увреждане на мястото на нараняване, включително увреждане на тъканите, нарушена регулация на мозъчния кръвоток (CBF), субарахноидален кръвоизлив, епидурален хематом, субдурален хематом и контузия. Вторичното увреждане (немеханично увреждане) включва каскада от взаимодействащи надолу по веригата клетъчни и молекулярни събития, инициирани от първичната обида [41]. Вторичното мозъчно увреждане включва дифузно аксонално нараняване, възпаление, исхемия, екситотоксичност и енергийна недостатъчност. Както първичните, така и вторичните наранявания си взаимодействат, създавайки сложен модел на еволюиращи щети [42].

Във фокалната, отворена травма на главата се забелязват първичната и вторичната фаза на мозъчното увреждане. Тази проникваща мозъчна травма е свързана с нарушаване на кръвно-мозъчната бариера (BBB), набиране на кръвни имунни клетки и по този начин бърз възпалителен отговор на мястото на увредения неврон [43]. Обратно, mTBI фазите на нараняване са по-неясни, без пространствено разделяне в сравнение с отворена травма на главата. Това обикновено се наблюдава при спортни наранявания, където ротационни и линейни сили на ускорение се прилагат към мозъка без проникващо нараняване [44, 45]. В резултат на това около 10–40% от mTBI се развиват в синдром след сътресение и дългосрочни когнитивни и поведенчески дефицити, свързани с нараняване на бялото вещество без очевидна дегенерация на нервни клетки [46].

3.2. TBI предизвиква метаболитен и оксидативен стрес: последици за митохондриалната дисфункция

Енергийна криза се появява след TBI, тъй като повишеното енергийно търсене не може да бъде задоволено поради митохондриална дисфункция, допринасяща за прогресирането на вторичното увреждане [47]. Освен това, след TBI, глюкозният метаболизъм се променя, отчасти поради липсата на кислород [48]. Повишаване на съотношението лактат/пируват се наблюдава след TBI, което показва преминаване към анаеробен метаболизъм при животински модели [49, 50] и хора [51]. Като такъв, малко след TBI, мозъкът преживява период на хипергликолиза, през който се увеличава използването на глюкоза, така че да отговори на метаболитните нужди, съчетани с митохондриална дисфункция [52]. Последното може да е резултат от намалената активност на няколко митохондриални ензими след TBI. Всъщност активността на митохондриалния пируват дехидрогеназен комплекс е намалена след TBI [53], както и ензимната активност на митохондриалните комплекси I и IV, което компрометира окислителния метаболизъм и води до намалено съотношение ATP/ADP [53].

Митохондриалната дисфункция след TBI може също да бъде резултат от неговата буферна функция на Ca 2+. При нормални физиологични условия невроналната Ca 2+ хомеостаза се поддържа от митохондриите [7]. След TBI се извършва анормално освобождаване на невротрансмитери, включително възбуждащия глутамат, което води до екситотоксичност [54]. Екзитотоксичността се медиира главно от патофизиологичното активиране на калциеви канали с напрежение и последващото натрупване на Са 2+ в нервните клетки. Следователно възниква прекомерно усвояване на Ca 2+ от митохондриите, което води до токсичност на Ca 2+. Това може да доведе до повишена пропускливост на митохондриалната мембрана, дисфункционални митохондриални ензими и увреждане на митохондриалната ДНК [55]. Нещо повече, след TBI анормална транслокация на кодирания от митохондриите протеин, свързан с динамин протеин 1 (DRP 1) към външната митохондриална мембрана, води до прекомерно митохондриално делене. Това ефективно намалява броя на митохондриите, което може да доведе до невродегенерация [56].

3.3. Индивидуални разлики в отговор на TBI

Отбелязани са разлики в отговор на TBI сред пациентите, при които някои могат да страдат от тежки и трайни резултати, докато други не [57]. Няколко физиологични и психологически фактора могат да предразположат хората към вероятността от тези симптоми. Те включват: съществуващи психологически проблеми, пол, по-възрастни и предишни наранявания на главата 58, 59, 60.

Проспективно кохортно проучване, проведено сред пациенти с mTBI, заключава, че пациентите с отрицателни възприятия за mTBI, стрес, тревожност и депресия имат по-лоши резултати [57]. Бяха проведени няколко проучвания по отношение на възрастта като рисков фактор за лоша прогноза след TBI. В едно проучване възрастни на възраст> 60 са имали най-висок процент на хоспитализация и смърт, свързани с TBI [59, 60].

Много проучвания съобщават за полова разлика в резултатите от TBI. Като се има предвид, че честотата на TBI е по-висока при мъжете, повечето от проучванията върху животни и клинични изследвания се фокусират върху мъжката популация [61]. Всъщност много проучвания съобщават, че жените показват по-добри резултати след TBI. Това наблюдение е свързано с женските хормони и способността им да действат като невропротективни агенти [62, 63]. Независимо от това, други проучвания съобщават за по-лоши резултати от TBI при жените след сътресение, с повече симптоми и по-трайни последствия [59, 60].

4. WD, но не KD, влошава мозъчните функционални и метаболитни резултати след TBI

4.1. WD изостря нараняването, причинено от TBI

Забележително е, че всички комбинации от WD, свързани с вредни резултати след TBI (Таблица 1), имат некетогенен състав [27]; с високо съдържание на рафинирана захар и въглехидрати, съществен фактор, допринасящ за индуцирането на хиперинсулинемия и инсулинова резистентност. Показателно е, че затлъстелите мишки, подложени на повтаряща се TBI, показват продължително намаляване на PKB/Akt активирането, низходящ ефекторен път на инсулиновата сигнализация [70]. В този контекст възниква въпросът за половите различия. За даден ИТМ женските са по-чувствителни към инсулин от мъжете [71]. Освен това проучванията показват, че женските са по-малко склонни да развият инсулинова резистентност след хранене с WD [72]. Също така, WD индуцира по-малко възпалителни промени при жените в сравнение с мъжете [73]. Това би могло отчасти да обясни пристрастията между половете в резултатите от TBI при пациенти с WD.

маса 1.

Вредното въздействие на HFD върху метаболизма и познанието на травматично наранения мозък на опитни животни.