Крейг А. Куни

Катедра по биохимия и молекулярна биология, Университет на Арканзас за медицински науки, Литъл Рок, AR 72205

Принос на автора: C.A.C. написа вестника.

Влиянията на околната среда върху епигенетиката са важни за разбирането на механизмите и наследяването на биологичните вариации. Някои от най-добрите модели за епигенетика на бозайници са жълтите алели на агути при мишки. Алели като A vy произвеждат лесно различими аготи, жълти и петнисти епигенетични фенотипи с цвят на козината. Диетичните и генетични вариации по време на развитието засягат епигенетичните фенотипове на потомството (1, 2). Малко се знае по отношение на гестационните срокове на диетичните лечения, които да повлияят на епигенетиката. Въпреки че епигенетичният фенотип е отчасти по майчина и от баба, наследен (1, 3, 4), трансгенерационни ефекти на бабините диети не са докладвани. В този брой на PNAS, Cropley et al. (5) докладвайте за ефектите от конкретното време на добавяне на метил с диети при майката върху цвета на козината на потомството. Изненадващо те откриват, че добавките при майките само по време на мигестация значително влияят върху цвета на козината на потомството. Важното е, че те също така откриват, че този ефект се наследява от следващото поколение, вероятно чрез модификации на зародишната линия по време на добавки на баба.

Мишки, носещи алела A vy или A iapy agouti, комбинирани с нулев алел (наречен a), произвеждат спектър от епигенетични вариации. Този спектър включва цвета на козината, който варира от изцяло жълти мишки, през набор от пъстри сортове, до напълно мишки (1, 6). Жълтите и пъстри мишки са с наднормено тегло и са склонни към диабет и рак, за разлика от напълно мишките, известни като pseudoagoutis, които са слаби и недиабетни (7, 8). Има висока корелация между ДНК метилирането на алелите A vy или A iapy и дела на агути в обвивките на тези мишки (2, 4, 6, 9, 10). Този спектър от епигенетични вариации се измества към агути (и далеч от жълтото) чрез хранителни добавки с метил от майката (1, 9, 10).

При бременност голяма част от генетично деметилирането на ДНК се случва между оплождането и преимплантацията (ден 4.5). Този етап е последван от вълна на метилиране след имплантиране (11). Последните данни показват, че A vy може да следва подобен момент на деметилиране и метилиране (12). Въпреки това, заглушаването на Vy се предава от язовир на потомство при значително малцинство от популацията (1, 3, 4), което показва, че ДНК метилирането, модификацията (ите) на хистона (13) или други епигенетични механизми поддържат някои A vy заглушаване през цялата бременност.

ДНК метилирането се установява и поддържа от ДНК метилтрансферази (Dnmts). Изследванията на ооцитите и соматичните форми на Dnmt1 предполагат, че повечето периоди на бременност (ранна и средна до късна бременност) могат да бъдат важни за A iapy заглушаване (2). Тези предишни проучвания A vy и A iapy не разглеждат други заглушителни механизми като хистоновото метилиране, които също могат да бъдат повлияни от майчината диета.

Тъй като пълният механизъм на заглушаването не е установен и тъй като диетичните изследвания често се допълват през цялата бременност, времето за добавяне, необходимо за A vy заглушаване, не е определено. Cropley et al. (5) допълва бременни язовири между ембрионалния ден 8,5 (E8,5) и E15,5 и сравнява това с добавки от 2 седмици преди бременността до раждането. Гестацията обикновено е 21 дни при мишки. Cropley et al. (5) чифтосват а/а язовири с A vy/a майки (P1) и отбелязват фенотипове на потомство (F1) (Фиг. 1). Те установиха, че делът на козината от агути е по-висок при потомството (F1) от добавени язовири, отколкото от контролни диетични язовири. Резултатите от тях показват, че майчината (P1) диета влияе на Vy заглушаването при развиващи се плодове след Е8.5 и че не е необходимо добавяне по време на ранна ембриогенеза.

зародишните

Експериментален трансгенерационен развъден дизайн на Cropley et al. (5). Женските мишки (a/a, черни) се чифтосват с мъжки мишки (A vy/a, псевдоагути или пъстри) в поколението P1. Женските мишки се хранят или с контролна, или с метилова диета по време на midgestation в поколението P1. Всички останали мишки получават контролна диета. Язовирите Pseudoagouti (A vy/a) от поколението F1 се чифтосват с a/a, черни майки, за да произведат поколението F2. И мишките от поколение F1 и F2 от добавени с метил язовири P1 показват по-голяма степен на оцветяване на козината на покритието, отколкото мишки от поколение F1 и F2 от контролни диети P1. Показаното разпределение на фенотипите е само за онагледяване на тенденцията. Виж Cropley et al. (5) за проценти на фенотип във всяка популация.

Степента на промяна във фенотипа на потомството е сходна между язовирите, допълнени по време на бременността или само от E8.5 до E15.5. Ефектът обаче при мигестация не изключва ефекти по време на бременност. Може да се окаже, че епигенетиката може да бъде повлияна в различни периоди от бременността.

Унаследяването на фенотипа на цвета на козината при мишки, носещи алела A vy, е съобщено за първи път от Wolff през 1978 г. (3) въз основа на наблюдението, че язовирите на агути са по-склонни да произвеждат потомство на агути, отколкото жълтите майки. Този модел се дължи на метаболитните разлики във вътрематочната среда (3). Morgan и сътр. (4) показа, че наследяването на майката на фенотипа с цвят на козината е най-съвместимо с наследяването на епигенетичен белег, заглушен алел A vy. Те не са видели ефект на метаболизма върху A vy заглушаване.

Остава да се определи молекулярният механизъм за индуцирано от диетата заглушаване на зародишната линия. Диетично предизвикано Vy заглушаване в зародишната линия ще трябва да оцелее през останалата бременност, постнаталното развитие, узряването на яйцеклетките и последващата бременност, по време на която много други епигенетични модификации се изтриват и пренаписват (13).

Cropley et al. (5) добавете модификация на зародишна линия в предишната гестация към обхвата на епигенетичните ефекти, които включват различни ефекти през цялата гестация и постнатални ефекти, като например поведението на майката върху епигенетиката (14). Други ефекти на баба, които изглеждат епигенетични, включват диабет при плъхове и хора. Трансгенерационният диабет (поколения F1 и F2) може да бъде предизвикан чрез вливане на бременни плъхове (P1) с глюкоза през последната седмица на бременността (трети триместър) (15). При хората майчиният (F1) и баба (P1) неинсулинозависим захарен диабет (NIDDM) е свързан с гестационен диабет (F2) (16). Поне някои от тези модели включват рекапитулация на епигенетично заглушаване във всяко поколение (напр. Въз основа на поведението на майката спрямо потомството; справка 14) и вероятно не изискват упоритост на заглушаването, очевидно в A vy .

Епигенетиката в определени локуси може да се е развила, за да осигури набор от фенотипове, отговарящи на редица условия на околната среда. Не знаем какъв диапазон от фенотипове да очакваме, когато епигенетичните системи, еволюирали в продължение на милиони години, реагират на нови променливи в околната среда като рафинирани храни, лекарства и ксенобиотици. Глюкозата (15-17) и ендокринните разрушители (18) са примери за фактори, водещи до очевидни епигенетични трансгенерационни ефекти при бозайниците; обаче гените, отговорни за ефектите, не са известни. Сега Cropley et al. (5) показват, че донорите на метил имат трансгенерационни ефекти, приписвани на известен алел, A vy .

Cropley et al. (5) използва диета, допълваща бетаин, холин, фолиева киселина, витамин В12, метионин и цинк (1, 9). Дори и без добавки, човешките диети обхващат огромен обхват на тези хранителни вещества (8). Тези хранителни нива могат да бъдат много по-ниски при диети, разчитащи на рафинирани храни.

При хората възможността, дори вероятността бабините диети да допринесат за честотата на затлъстяване и диабет в сегашното поколение и че днешните хранителни навици ще имат ефект за бъдещите поколения, е дело на Cropley et al. (5) особено важно. Тяхната демонстрация на трансгенерационен ефект на добавките на метил с междинно майчинство е значителен напредък, който трябва да стимулира така необходимите изследвания в тази област.