Катедра по биомедицински и биотехнологични науки

автоимунно

Университет в Катания

IT-95124 Катания (Италия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Затлъстяването, диабет тип 1 и псориазисът са широкообхватни здравословни проблеми. Генетиката, епигенетиката и факторите на околната среда, заедно с имунни смущения, участват в тези заболявания. Бялата мастна тъкан е активен ендокринен орган, секретиращ голямо разнообразие от разтворими медиатори, наречени адипокини, които имат централна роля в отношенията между мастната тъкан и имунната система. Възпалителните цитокини, включително осите IL-23/IL-17 и IL-18, и микроРНК участват в много процеси, включително имунитет и възпаление, като по този начин играят основна роля в появата на тези три заболявания. В този преглед представяме преглед на ролята на адипокините, цитокините и микроРНК в патогенезата и прогресията на тези три заболявания.

Въведение

Патофизиологията на автоимунните заболявания включва генетика, епигенетика и фактори на околната среда, заедно с имунни нарушения. Налични са много литературни данни относно връзката между диетата и риска от развитие на автоимунни заболявания [1]. „Западният начин на живот“ и диетата, характеризираща се с употребата на храни с високо съдържание на мазнини, с високо съдържание на захар и сол, участват в развитието на автоимунитет, а липсата на физическа активност в комбинация с излишния прием на калории причинява високо разпространение на затлъстяване в развитите общества [2,3]. Затлъстяването от своя страна предразполага към различни заболявания и става все по-ясно, че хранителните навици в западните общества и високият индекс на телесна маса (ИТМ) също представляват рискови фактори за автоимунни заболявания [4].

Веднъж разглеждана като неактивна тъкан за съхранение на енергия, бялата мастна тъкан е открита като активен ендокринен орган, отделящ голямо разнообразие от разтворими медиатори, наречени „адипокини“ или „адипоцитокини“ [5]. Тази група цитокини има ключова роля в различни процеси, включително имунитет и възпаление. По-специално, повечето от тях имат възпалително действие и участват в „нискостепенното възпалително състояние“ при затлъстели лица [6]. Най-подходящите адипокини са лептин, адипонектин, резистин и висфатин.

Лептинът има ключова роля в енергийната хомеостаза: насърчава ситостта и стимулира енергийните разходи [7]. Освен това неговите серумни нива са силно свързани с масата на телесните мазнини и размера на адипоцитите. Затлъстелите индивиди показват високи нива на експресия на лептин в мастната тъкан и в системното кръвообращение. Тези високи нива на лептин обаче не успяват да намалят излишното затлъстяване, патофизиологичен статус, известен като лептинова резистентност [8].

Лептинът, регулиран нагоре от възпалителни медиатори като фактор на туморна некроза (TNF), IL-1β и инсулин, насърчава освобождаването на провъзпалителни цитокини като TNF, IL-12 и IL-6 [9,10]. При затлъстели индивиди увеличеното производство на лептин води до намаляване на инфилтриращите Т-клетки в мастната тъкан (Treg), като по този начин усилва локалното възпаление [7,11]. Treg са подмножество от CD4 + CD25 + Т клетки, известни като решаващи медиатори на имунната толерантност [12].

Адипонектинът участва в метаболитната регулация и подобно на лептина е сенсибилизиращ инсулин адипокин. Адипонектин намалява секрецията и активността на TNF и IL-6 и индуцира производството на противовъзпалителни медиатори, като IRAK-1 (IL-10 и IL-1 рецепторен антагонист), в макрофаги, моноцити и дендритни клетки. Адипонектинът също така увеличава броя на Treg клетките [13,14]. Този цитокин е ключова връзка между затлъстяването и автоимунитета: въпреки че се секретира от мастната тъкан, нивата му се намаляват в серума на пациентите с наднормено тегло и се увеличават с ограничаване на калориите [15,16,17]. TNF и IL-6 са ефективни инхибитори на секрецията на адипонектин, което предполага наличието на отрицателна обратна връзка между адипонектин и проинфламаторни цитокини [6].

Провъзпалителните цитокини, като TNF, IL-1β и IL-6, увеличават експресията на резистин в мононуклеарни клетки на човешка периферна кръв [6]. Както при гризачите, така и при хората, серумните нива на резистин се увеличават с наднормено тегло [18,19]. Различни проучвания върху животински модели показват, че резистинът насърчава инсулиновата резистентност. При хората обаче резистинът може да участва във възпалителни процеси, вместо в модулацията на глюкозната хомеостаза.

Висфатин увеличава производството на левкоцити на възпалителни цитокини IL-6, TNF и IL-1β. Освен това той участва в активирането на Т клетки, стимулирайки експресията на костимулиращи молекули, като CD54, CD80 и CD40 на повърхността на моноцитите. Висфатин има важна роля в развитието както на В, така и на Т лимфоцитите и действа като хемотаксичен фактор за лимфоцитите и моноцитите. Заедно с резистин, висфатинът се регулира нагоре от възпалителни медиатори [20].

Все по-голям брой проучвания подкрепят участието на оста IL-18 в патогенезата на псориазис [37]. По причини, които не са напълно изяснени, пациентите със специфично за органите автоимунно заболяване имат повишен риск от развитие на автоимунни реакции срещу други органи или тъкани. Доказано е, че пациентите с T1D са по-податливи на развитие на други автоимунни заболявания, като псориазис [23]. Последните проучвания показват, че пациентите с псориазис са по-склонни към затлъстяване, отколкото здрави контроли и че затлъстяването е по-често при пациенти с тежък, а не с лек псориазис [38]. И накрая, няколко адипокини играят централна роля в нискостепенното възпалително състояние при затлъстели индивиди, индуцирайки автоимунни и възпалителни заболявания като T1D и псориазис [39,40]. Целта на този преглед е да представи представа за ролята на адипокините, цитокините и микроРНК (miRNAs) във фазите на възникване и поддържане на тези три заболявания.

Оста IL-23/IL-17

Неотдавнашни проучвания са установили, че серумните нива на лептин, IL-17 и IL-23 са значително по-високи при затлъстели лица в сравнение с слабите контроли. По-специално, проучване, основано на жени със затлъстяване, показва корелация между серумните нива на IL-17, IL-23 и увеличеното тегло, като по този начин подчертава ролята на IL-17 и IL-23 като потенциални маркери на възпалителния синдром, който характеризира затлъстяване. Мастната тъкан, заедно с нейните инфилтриращи имунни клетки, е важен източник на провъзпалителни медиатори и представлява възможен клетъчен източник на IL-17 и IL-23 при затлъстели пациенти [48,49].

Няколко проучвания показват увеличение на производството на IL-17 при хора с T1D, особено в най-ранните стадии на заболяването [50]. Моноцитите от пациенти с T1D показват повишени нива на IL-6 иРНК, което дава потенциално обяснение за увеличеното производство на IL-17 [51]. оцеляването и функцията на β клетките могат да бъдат нарушени от IL-1β, който също е в състояние да насърчи производството на IL-17 [52]. Доказано е, че Т-клетките, изолирани от панкреатичните лимфни възли на пациенти с T1D, подложени на трансплантация на панкреас, имат по-висока честота на TH17 клетки от здравите контроли [53]. Интересното е, че при автоимунни заболявания е открита отделна популация от TH клетки, TH1/TH17 клетките, които копродуцират както IL-17, така и IFN-γ [54]. Няколко проучвания са установили повишена поляризация на IL-17 + клетките, за да произведат IFN-γ при деца с T1D в сравнение със здрави контроли [55,56]. По този начин, наличието на TH1/TH17 клетки потенциално може да бъде отличителен белег на T1D, дори ако е необходимо допълнително изследване.

Псориазисът е заболяване, задвижвано от TH1- и TH17 [57]. Възпалителните стресови сигнали от кератиноцитите активират дендритни клетки (DC), които могат да превключат наивни CD4 + Т клетки в TH17 такива [58]. Оста IL-23/IL-17 играе решаваща роля в възпалителния и пролиферативен път както на псориатичната кожа, така и на ставните тъкани [33]. Освен това е доказано, че серумните нива на IL-17 при псориатични пациенти са повишени в сравнение със здравите контроли [59] и нивата на TH17 клетки са по-високи при псориатичните плаки, отколкото при контролите [60].

Оста IL-18

IL-18 е цитокин, който играе важна роля в отговора на TH1. Плейотропните ефекти на IL-18, особено индуцирането на IFNγ, са от съществено значение за имунитета срещу нахлуващи патогени. Неправилната регулация на IL-18 обаче може потенциално да доведе до възпаление и унищожаване на себе си. Този цитокин се синтезира като неактивна форма, която изисква да бъде преработена от каспаза-1 в активната си форма [37].

IL-18 е един от цитокините, за които е установено, че се произвеждат и освобождават от човешката мастна тъкан [61,62]. Много проучвания показват сериозни доказателства, че IL-18 също има важна роля в регулирането на енергийната хомеостаза. Адипоцитите от субекти със затлъстяване отделят повече IL-18, отколкото тези от слаби контроли [63]. При хората нивата на циркулиращ IL-18 положително корелират с ИТМ, затлъстяване, диабет тип 2 или инсулинова резистентност, хипертриглицеридемия и метаболитен синдром [64,65]. Освен това се наблюдава силна връзка между хроничното нискостепенно възпалително състояние и свързаните с него нарушения на метаболитния синдром поради увеличеното освобождаване на адипокин от натрупването на бяла мастна тъкан [64,66].

Съобщава се също, че IL-18 участва както в патогенезата, така и в прогресията на T1D. Гените както за мишки, така и за човешки IL-18 се намират в генетични региони, свързани с чувствителността към T1D [67,68]. Различни проучвания съобщават за повишени серумни нива на IL-18 при пациенти с T1D и това увеличение е свързано с нивата на гликиран хемоглобин (HbA1C), което предполага връзка между хипергликемия и IL-18 [69,70]. При NOD мишки, панкреатичните β клетки могат да произведат IL-18 и засилената експресия на този цитокин води до деструктивен инсулит при тези мишки [71]. Експресия на IL-18 протеин се наблюдава и в панкреатичните островчета на пациенти с фулминант T1D [72]. Освен това, значителна връзка между повишените серумни нива на IL-18 и увеличения брой открити автоантитела е показана при новопоявили се пациенти с T1D [73].

По отношение на псориазиса, много имунохистохимични проучвания показват, че кератиноцитите от здрави и псориатични кожни проби конститутивно експресират IL-18 [74,75]. Нивата на IL-18 обаче са по-високи при активни и прогресиращи псориатични лезии, отколкото при тези от пациенти със стабилно заболяване [76]. При псориатични пациенти серумните нива на IL-18 са повишени [77]. Епидермалните DCs експресират IL-18 рецептор и след стимулирана от IL-18 стимулация показват актинова полимеризация, признак на повишена миграционна тенденция [78].

Роля на епигенетичния контрол: miRNAs

miRNAs са малки не-протеинови кодиращи RNAs, които регулират отрицателно експресията на гени на пост-транскрипционно ниво, насочени към 3′-нетранслираната област на специфичен mRNA транскрипт [79]. miRNAs са основни регулатори на клетъчните пътища и мрежи, изпълняващи ключови роли в различни биологични процеси и заболявания [80,81,82]. Молекулярните филогенетични проучвания показват, че голям брой miRNA последователности са силно запазени сред видовете, като по този начин се подчертава тяхната ключова роля в молекулярните пътища, решаващи за оцеляването на клетките [83].

Няколко miRNAs, като miR-21 и miR-146a, са преобладаващо експресирани в имунни клетки, включително Treg клетки, за които е известно, че са критични играчи в имунната толерантност [84,85]. Дисрегулирането на експресията или мутацията на miRNA в miRNA гените или в техните места за свързване са свързани с голямо разнообразие от човешки заболявания, включително автоимунни и възпалителни разстройства [86].

Много проучвания върху миши модели са установили, че miR-21 и miR-146a потенциално участват в диференциацията на адипоцитите чрез насочване на C/EBP β (CCAAT-енхансер-свързващ протеин-β) [87] и аполипопротеин Е, съответно [88]. Доказано е, че miR-21 играе централна роля в диференциацията и функцията както на бялата, така и на кафявата мастна тъкан и положително корелира с ИТМ в подкожната мастна тъкан [89]. В проадипоцитната пролиферация, miR-146b е способен да насърчи прехода към терминална диференциация, като по този начин засилва адипогенезата [90].

Последните проучвания установиха, че експресията на miR-146a и miR-146b-5p е значително по-ниска при новодиагностицирани пациенти с T1D в сравнение с контролите. Шест гена бяха идентифицирани като целеви гени на miR-146a и miR-146b-5p: BCL11A, НОМЕР, STX3, KLF7, МРЕЖА1, и АТС2. Тези гени са свързани с риска от диабет [91]. В β клетките на панкреаса, c-Rel и p65 активират miR-21 генния промотор, като по този начин увеличават неговите нива на РНК. miR-21 регулира надолу нивата на PDCD4 (програмиран клетъчен протеин 4), като по този начин защитава клетките от опосредстваната от семейството Bax апоптоза. По този начин оста miR-21-PDCD4 може да играе решаваща роля при T1D, представлявайки потенциална терапевтична цел за лечение на заболяването [92].

miR-21 се регулира значително при псориатични кожни лезии в сравнение със здравата кожа [93]. Освен това е установена положителна корелация между нивата на miR-21 в Т-клетките от псориатични пациенти и активността на заболяването [94]. По отношение на тази връзка, скорошни проучвания показват, че експресията на miR-21 при псориатично възпаление на кожата се потиска от UV терапия [95]. Повишеното ниво на miR-21 при псориазис може да се обясни с участието му в поляризацията TH17, както е показано в модел на експериментален автоимунен енцефаломиелит [96]. Освен това, miR-21 е в състояние да активира TACE (TNFα-конвертиращ ензим) чрез регулиране надолу на епидермалния TIMP-3 (тъканен инхибитор на матричната металопротеиназа 3), естественият инхибитор на активния TACE [97]. Установено е, че miR-146a, експресиран в моноцити и макрофаги от различни Toll-подобни рецепторни лиганди и провъзпалителни цитокини, е свръхекспресиран в псориатична кожа в сравнение с контролите [98,99]. miR-146a, чрез своето насочено действие върху IRAK-1 и TRAF-6 (TNF рецептор-свързан фактор-6) протеини, играе централна роля в TNF сигналния път [100]. Струва си обаче да се подчертае, че ролята на miR-21 и miR-146a при псориазис, както и при други автоимунни заболявания, е неизвестна и остава да бъде проучена подробно.

T1D и псориазис

Затлъстяване и T1D

Адипокините играят решаваща роля във връзката между T1D и затлъстяването, тъй като тяхното действие включва метаболизъм, имунитет и затлъстяване. Лептинът и адипонектинът регулират метаболизма на глюкозата чрез различни механизми, включително насърчаване на секрецията на инсулин и съхранението на глюкоза [107]. Последните проучвания установяват високи нива на адипокини при пациенти с T1D, което предполага компенсаторен механизъм, вторичен за хипергликемията, както и загубата на ендогенна секреция на инсулин при пациенти с T1D [108]. Доказано е също, че адипонектинът предпазва β клетките от апоптоза и имунореактивност на островчета [109], докато резистинът показва, че намалява жизнеспособността на β клетките [110]. Резистинът също участва в инсулиновата резистентност и е установено, че нивата му се повишават при T1D [111], което предполага, че може да участва в патогенезата на това заболяване. В действителност, лептинът има възпалителни ефекти и ускорява автоимунното разрушаване на β-клетките при миши модели [112]. Благодарение на това знание за адипокините е ясно, че превенцията на затлъстяването може да има значителни ползи за предотвратяване на късни усложнения на T1D.

Затлъстяване и псориазис

Много проучвания показват, че пациентите с псориазис имат по-често наднормено тегло или затлъстяване, отколкото общата популация. Съществуват сериозни доказателства, които предполагат, че затлъстяването е независим рисков фактор за псориазис [113]. Освен това е посочено, че затлъстяването е по-разпространено при пациенти с тежък псориазис, отколкото при пациенти с лека форма, засилвайки връзката между телесната мастна маса и псориазиса [3]. Обширни данни, получени за провоспалителната роля на адипоцитите, показват патогенната роля на затлъстяването в честотата на псориазис и в неговата тежест. Адипокините и други медиатори, секретирани от адипоцитите, могат да допринесат за възпалителното състояние при псориазис [114]. Много проучвания са установили, че нивата на лептин и резистин са по-високи при псориатичните пациенти, отколкото здравите контроли, със силна корелация с тежестта на заболяването [115,116]. Последните проучвания започнаха да се фокусират върху дермалната мастна тъкан и предварителните данни показват, че псориазисът може да взаимодейства системно с подкожната бяла мастна тъкан или локално с дермалната бяла мастна тъкан [117]. Независимо от това, псориазисът и затлъстяването може да не са взаимно или еднопосочно причинни и вместо това могат да произтичат от споделена патофизиология [118].

Заключение

Фиг. 1

Схематично представяне на взаимодействията между цитокини/адипокини в мастната тъкан и затлъстяване, псориазис и T1D. При затлъстели лица нивата на резистин, лептин и висфатин се повишават, докато нивата на адипонектин намаляват (а). Висфатин и лептин повишават нивата на IL-6 (б). Този цитокин намалява нивата на адипонектин (° С) и повишава нивата на резистин (д), като по този начин играе централна роля в патогенезата на T1D. IL-6, в синергия с TGFβ, е в състояние да насърчи диференциацията на TH17 (д). Друг път на диференциация на TH17 включва TGFβ и IL-23, чиито нива са повишени при затлъстели лица (е). Диференцираните TH17 клетки играят решаваща роля както при псориазис, така и при T1D и повишените нива на TH17 клетки могат да влошат тези заболявания (ж). Нивата на IL-18 се повишават при псориазис, T1D и затлъстяване (з). TNF не е представен, за да се опрости четенето на схемата.

Много изследвания са фокусирани върху лечението на автоимунни заболявания с лекарства, регулиращи имунната система. По-специално, новите лекарства, насочени към общите възпалителни пътища, могат да бъдат полезни при лечението на тези заболявания. Условия като затлъстяване, псориазис и/или T1D могат да повлияят на ефикасността на лечението и са показали, че имат огромен ефект върху общественото здраве. Механизмите, лежащи в основата на споделените патофизиологични събития, се нуждаят от допълнителни проучвания, за да помогнат на клиницистите при лечението на тези пациенти.