Резюме

Цели/хипотеза

Целта ни беше да проучим дали въздействието на затлъстяването и неблагоприятния начин на живот върху риска от диабет тип 2 се засилва от генетичното предразположение.

Методи

Изследвахме съвместната асоциация на генетично предразположение, затлъстяване и неблагоприятен начин на живот с инцидент диабет тип 2, като се използва проучване на случая-кохорта, вложено в кохортата за диета, рак и здраве в Дания. Пробната проба включва 4729 индивида, които са развили диабет тип 2 по време на средно 14,7 години проследяване, и случайно избрана кохортна проба от 5402 индивида. Генетичното предразположение е количествено определено, като се използва оценка на генетичния риск (GRS), включваща 193 известни локуса, свързани с диабет тип 2 (с изключение на известните локуси на ИТМ) и стратифицирани в ниски (квинтил 1), междинни и високи (квинтил 5) генетични рискови групи. Начинът на живот се оценява чрез оценка на начина на живот, съставена от тютюнопушене, консумация на алкохол, физическа активност и диета. Използвахме модели на пропорционални опасности на Кокс, претеглени по Прентис, за да тестваме връзките на GRS, затлъстяването и оценката на начина на живот с инцидент диабет тип 2, както и взаимодействията на GRS със затлъстяването и неблагоприятния начин на живот във връзка с инцидента диабет тип 2.

Резултати

Затлъстяването (ИТМ ≥ 30 kg/m 2) и неблагоприятният начин на живот са свързани с по-висок риск от инцидент диабет тип 2 независимо от генетичното предразположение (стр > 0,05 за GRS - затлъстяване и GRS - взаимодействие на начина на живот). Ефектът на затлъстяването върху риска от диабет тип 2 (HR 5,81 [95% CI 5,16, 6,55]) е висок, докато ефектите от висок генетичен риск (HR 2,00 [95% CI 1,76, 2,27]) и неблагоприятен начин на живот (HR 1,18 [ 95% CI 1,06, 1,30]) бяха относително скромни. Дори сред лица с нисък GRS и благоприятен начин на живот, затлъстяването е свързано с> 8-кратен риск от диабет тип 2 в сравнение с индивиди с нормално тегло в същия GRS и начин на живот.

Заключения/тълкуване

Наличието на нормално телесно тегло е от решаващо значение за профилактиката на диабет тип 2, независимо от генетичното предразположение.

неблагоприятен

Въведение

Диабетът тип 2 е често срещано заболяване с бързо нарастващо глобално разпространение, което до голяма степен се дължи на продължаващата пандемия на затлъстяването и заседналия начин на живот [1,2,3]. Стратегиите за обществено здраве за превенция на диабет тип 2 се фокусират върху управлението на теглото и насърчаването на здравословен начин на живот [4, 5]. Доказано е, че интервенциите в начина на живот, предназначени за отслабване чрез интензивно консултиране на начина на живот, забавят появата на диабет тип 2 сред лица с нарушен глюкозен толеранс [6, 7]. Ефектите от поведението на начина на живот и загубата на тегло върху риска от диабет тип 2 могат да варират при отделните индивиди в зависимост от генетичните вариации [6, 7]. За да се разбере ролята на генетичните вариации в превенцията на диабет тип 2, е важно да се изясни взаимодействието между генетичното предразположение, затлъстяването и поведението на начина на живот.

Наскоро проучване на случай-когорта, което изследва съвместната връзка на генетичната предразположеност и неблагоприятен начин на живот с инцидент диабет тип 2 в Обединеното кралство Biobank установи, че рискът от диабет тип 2 се увеличава с> 10 пъти при лица с неблагоприятен начин на живот, независимо от генетичния риск [8]. Въпреки това, неблагоприятният начин на живот се определя с помощта на многофакторна оценка, която разглежда затлъстяването като рисков фактор, равен на поведението при пушене, физическата активност и диетата. Следователно проучването не позволява да се прави разлика между ефектите на затлъстяването и други променящи се фактори на начина на живот при развитието на диабет тип 2. Освен това бяха приложени препоръки за начина на живот, предназначени за профилактика на сърдечно-съдови заболявания, а не специфични препоръки за диабет тип 2, а генетичният риск беше оценен с помощта на 38 известни варианта на риск от диабет тип 2, а не

200 варианта на риск, идентифицирани в най-новото проучване за асоцииране в целия геном (GWAS) [9].

В настоящото проучване ние се справяме с тези недостатъци, като изследваме съвместната връзка на генетичния риск, затлъстяването и неблагоприятния начин на живот с инцидент диабет тип 2 в рамките на извадка от 4729 случая и случайно избрана подкохорта от 5402 лица от Дания.

Методи

Проучвайте популация

Настоящото проучване на случая с кохорти е вложено в датската кохорта за диета, рак и здраве, създадена през 1993–1997 г. [10]. Общо 160 725 местни датски граждани, живеещи в градските райони на Копенхаген и Орхус бяха поканени да участват, а 57 053 отговарящи на условията участници без предшестваща диагноза рак бяха наети накрая. Изследването е в съответствие с Декларацията от Хелзинки и е одобрено от Етиката на здравните изследвания, столичния регион на Дания и Датската агенция за защита на данните. Всички участници дадоха писмено информирано съгласие при включването.

Участниците бяха проследени от изходното ниво до датата на диагнозата диабет, смърт, емиграция, датата на промяна на личния идентификационен номер или края на проследяването на 31 декември 2011 г., в зависимост от това кое от двете настъпи първо. Случаите на инциденти с диабет тип 2 са идентифицирани чрез Националния регистър на диабета, където участниците са определени като диабетици, ако отговарят на един от следните критерии [11,12,13,14]: регистрация с диагноза диабет в Националния регистър на пациентите; регистрация на хироподи (като диабетно болен); пет измервания на глюкоза в кръвта за период от една година или две измервания на глюкоза в кръвта годишно в пет последователни години; закупуване на предписан инсулин, записан в Националния регистър на здравната служба; или закупуване на перорални лекарства за понижаване на глюкозата в Датския национален регистър на рецептите (електронен допълнителен материал [ESM] Таблица 1). Като цяло положителната прогнозна стойност за идентифициране на случаите на диабет, използвайки критериите, е 89%, а чувствителността е 86% [14].

До 31 декември 2011 г. генотипизирахме общо 4771 индивида с инцидентна диагноза диабет и произволно изтеглена подкохорта от 5655 индивида, които също включват 689 индивида, развили диабет (поради произволния подбор). Генотипизирането беше извършено с помощта на Illumina Human Core Exome BeadChip (Illumina, Сан Диего, Калифорния, САЩ) и генотиповете бяха извикани с помощта на алгоритъма Illumina BeadStudio. Данните за генотипа бяха вменени в референтния панел 1.1 на референтния консорциум за хаплотип (HRC) на сървъра в Мичиган с помощта на Minimac3.

Изключихме тясно свързани индивиди, проби с екстремни инбридинг коефициенти, неправилно обозначен пол или честота на обаждания -8) в неприспособения BMI анализ на първичното откриване [9], включихме 218 локуса с малка честота на алелите (MAF)> 1% и добро качество на приписване (ИНФО> 0,7) в диетата, рака и здравето кохорта. Изключихме всички генетични варианти (н = 25), които имат геномно значима връзка с ИТМ или са в силно неравновесие на връзката (r 2> 0,8 в 1000 Genomes European panel) с локус на ИТМ в най-големия и наскоро публикуван GWAS за ИТМ [15], с изключение на най-силния известен локус на риск от диабет тип 2 в TCF7L2 [16]. Изградихме претеглена GRS за повишаване на риска от диабет тип 2, състояща се от останалите 193 локуса, като сумираме броя на алелите за увеличаване на диабета тип 2, претеглени с OR на избраните SNP, оценени в GWAS за откритие [9]. Информация за SNP, включени 25 в GRS, алелите на риска, честотите на алел на риска, импутационни INFO резултати и съответните OR, които са използвани като тегла за изчисляване на GRS, са представени в таблица ESM 2. GRS е стратифицирана на ниска (най-ниски 20%), междинни и високорискови (топ 20%) групи.

Оценка на телесното тегло

ИТМ се изчислява от теглото и височината, измерени на изходно ниво, чрез разделяне на телесното тегло в kg на ръст в метри на квадрат. Определихме индивидите като нормално тегло, наднормено тегло и затлъстяване, ако те имат ИТМ 2, ≥25 - 2 и ≥ 30 kg/m 2, съответно.

Оценка на начина на живот

Адаптирахме насоките за намеса в начина на живот, създадени по инициатива на датското министерство на здравеопазването [4] и препоръчани за профилактика на диабет тип 2 от Датската диабетна асоциация, за да създадем многофакторна оценка на начина на живот за риска от диабет тип 2 (Таблица 1). Начинът на живот беше оценен чрез първо определяне на дихотомични променливи (0/1) за придържане към редовната физическа активност, здравословен режим на хранене, статус на тютюнопушене и умерена консумация на алкохол, както е описано подробно по-долу, където е дадена 1 точка за спазване на всяко благоприятно поведение в начина на живот. Впоследствие точките бяха сумирани, за да се изчисли резултат от начина на живот за комбинираното придържане към благоприятно поведение на начина на живот, където неблагоприятен начин на живот беше дефиниран като придържане към нито едно или едно благоприятно поведение на живот, междинен начин на живот като спазване на две благоприятни поведения на живот и благоприятен начин на живот като спазване на три или четири благоприятни начина на живот.

Физическа дейност

Физическата активност се оценява чрез предварително валидиран въпросник [17], който включва въпроси за ходене, колоездене, домакинска работа, спорт, занимания със собствени ръце и градинарство. Както е описано по-рано [18], на всеки вид физическа активност е присвоен метаболитен еквивалент на оценка (MET) според сборника за физически дейности [19], който позволява оценка и класификация на енергийните разходи за различни дейности въз основа на техния процент на разхода на енергия. MET мин./Седмица бяха изчислени от средната MET за физическа активност, извършена през лятото и зимата и умножени по броя минути, прекарани в активността за седмица. Лицата са определени като ниски или високи нива на физическа активност въз основа на средната стойност от 55,0 MET min/седмица в пробата от изследването.

Диетичен модел

Консумация на алкохол, пушене и образователно ниво

Консумацията на алкохол се изчислява от въпросника за честотата на храните от 192 елемента. Въз основа на настоящите препоръки за Северно хранене [24], умерената консумация на алкохол беше определена като ≤6 единици/седмица за жените и ≤12 единици/седмица за мъжете, а високата консумация на алкохол като> 6 единици/седмица за жените и> 12 единици/седмица за мъже, където 1 единица е еквивалентна на 12 g чист алкохол. Информация за навика на тютюнопушенето (настоящ пушач, непушач) и образователното ниво, дефинирано от неговата продължителност (≤7, 8–9 и ≥10 години) [26, 27], е получена от изходния въпросник.

Статистически анализ

Използвахме модели на пропорционални опасности на Кокс, претеглени по Прентис, използвайки командата 'cch', интегрирана в пакета R 'оцеляване', за да тестваме асоциациите на GRS, затлъстяването и оценката на начина на живот с инцидент диабет тип 2, както и взаимодействията на GRS с затлъстяване и неблагоприятен начин на живот във връзка с инцидент диабет тип 2. В съответствие с предишни проучвания [8, 28], ние определихме дали участниците са имали нисък (квинтил 1), междинен (квинтили 2 до 4) или висок (квинтил 5) генетичен риск за диабет тип 2 и благоприятен (3 или 4 благоприятен начин на живот фактори), междинен (2 благоприятни фактора на начина на живот) или неблагоприятен начин на живот (0 или 1 благоприятен фактор на начина на живот). Всички анализи бяха адаптирани към възрастта на изходно ниво, пола и образователното ниво. Анализите, включително GRS, бяха допълнително коригирани за първите три основни компонента на целия геном, за да се коригира стратификацията на популацията. Анализи, включително GRS и оценката на начина на живот бяха извършени със и без корекция за ИТМ. Всички анализи бяха извършени с помощта на софтуера RStudio, версия 3.3.1 (2016-06-21; Бостън, Масачузетс, САЩ).

Изчисления на мощността и оценка на предсказуемата полезност на моделите

Извършихме изчисления на мощността чрез симулационни анализи през 2000 г., използвайки опростената апроксимираща настройка на логистичната регресия, като по този начин моделирахме шансовете за инцидентен диабет (който е случай срещу не-случай) по време на проследяването. Настройката на GRS * BMI е имитирана, като се използват прогнозни променливи от съответния монтиран модел, докато се коригира по пол и възраст. Получихме най-малко забележимия ефект на взаимодействие въз основа на текущия размер на пробата (н = 9556), ниво на значимост 5% и 80% мощност. Изчисленията на мощността бяха извършени в Stata 15.1 (StataCorp, College Station, Тексас, САЩ; www.stata.com). Също така оценихме предсказуемото представяне на ИТМ, оценката на начина на живот и оценката на генетичния риск за инцидент диабет тип 2, като извършихме анализ на работните характеристики на приемника (ROC) (Таблица 4 на ESM).

Резултати

Характеристики на населението

Базовите характеристики на 4726 индивида с диабет тип 2 и произволно избраната подкохорта от 5402 участници, включени в представените анализи, са представени в Таблица 1. Средната възраст на всички участници е 56,1 години (диапазон 50–65) и 49,6% са жени . Като цяло 40,0% от всички участници са имали благоприятен начин на живот, 34,6% са имали междинен начин на живот и 25,4% са имали неблагоприятен начин на живот, а 21,8% са класифицирани като затлъстели, 43,0% като наднормено тегло и 35,2% като нормално тегло.

Асоциации на GRS, затлъстяване и начин на живот с инцидент диабет тип 2

Както е предвидено в таблица 5 на ESM, участниците с висок или междинен генетичен риск са имали HR от 2,00 (95% CI 1,76, 2,27) или HR от 1,49 (95% CI 1,34, 1,66) за инцидент на диабет тип 2, съответно, в сравнение с лица с нисък генетичен риск. Участниците с неблагоприятен или междинен начин на живот са имали HR от 1,18 (95% CI 1,06, 1,30) или HR 1,10 (95% CI 1,00, 1,20) за инцидент диабет тип 2, съответно, в сравнение с участниците с благоприятен начин на живот. Хората с наднормено тегло или затлъстяване имат HR от 2,37 (95% CI 2,15, 2,62) или HR 5,81 (95% CI 5,16, 6,55) за по-висок риск от инцидент на диабет тип 2, съответно, отколкото лица с нормално телесно тегло. В анализите на чувствителността, които изключват 62 лица с поднормено тегло (BMI 2), асоциациите на наднормено тегло и затлъстяване с риск от диабет тип 2 остават практически непроменени (HR 2,38 [95% CI 2,16, 2,62] и HR 5,82 [95% CI 5,17, 6.56], съответно).

Асоциациите с висок генетичен риск и неблагоприятен начин на живот с риск от диабет тип 2 остават сходни след корекция на ИТМ (HR 2,15 [95% CI 1,85, 2,50] и HR 1,29 [95% CI 1,15, 1,43], съответно), което предполага, че асоциациите на GRS и неблагоприятен начин на живот с диабет тип 2 не са били медиирани от ИТМ.

Взаимодействие на GRS със затлъстяването и начина на живот при инцидент диабет тип 2

Нямаше значително взаимодействие между GRS и непрекъснатия ИТМ (стр = 0,35) или оценката на начина на живот (стр = 0,72) за инцидентен диабет тип 2 (ESM таблица 6); по-високият ИТМ и неблагоприятният начин на живот са свързани по подобен начин с повишен риск от диабет тип 2 във всички генетични рискови групи (Фигури 1 и 2). Също така не открихме значителни взаимодействия между GRS и четирите отделни компонента на начина на живот, включващи оценката на начина на живот за риска от диабет тип 2 (ESM Таблица 7). В анализ на чувствителността, изключващ 62 индивида с поднормено тегло (ИТМ 2), взаимодействието между GRS и непрекъснатия ИТМ при инцидентен диабет тип 2 (стр = 0.49) остана практически непроменен (ESM Фиг. 2).

Асоциации на GRS и начин на живот с инцидент диабет тип 2. Анализите бяха адаптирани към възрастта, пола, образователното ниво и първите три основни компонента на целия геном. н, брой случаи на диабет тип 2

Асоциации на GRS и състоянието на телесно тегло с инцидент диабет тип 2. Анализите бяха адаптирани към възрастта, пола, образователното ниво и първите три основни компонента на целия геном. н, брой случаи на диабет тип 2

Чрез изчисляване на мощността изчислихме, че най-малко забележимият ефект на взаимодействие GRS * BMI, който може да бъде открит в настоящата проба с ниво на значимост 0,05 и мощност 80% е ИЛИ = 1,0025.

Комбинирана връзка на GRS, затлъстяването и начина на живот с инцидент диабет тип 2

Лицата, класирали се високо и за трите рискови фактора, със затлъстяване, висок GRS и неблагоприятен начин на живот, са имали HR 14,54 (95% CI 8,09, 26,13) за инцидент диабет тип 2, в сравнение с нормално тегло, лица с нисък GRS и благоприятен начин на живот . Забележително е, че дори сред лица с нисък GRS и благоприятен начин на живот, затлъстяването е силно свързано с по-висок риск от диабет тип 2 с HR от 8,44 (95% CI 5,43, 13,14) в сравнение с лица с нормално тегло в същия GRS и прослойка на начина на живот (Таблица 2 ). Анализите на ROC предполагат, че GRS и оценката на начина на живот имат много малка предсказуема полезност (AUC = 72,85 и 72,05, съответно) върху ИТМ, възраст и пол (AUC = 71,81).

Дискусия

В настоящото проучване установихме, че затлъстяването и неблагоприятният начин на живот са свързани с повишен риск от инцидент на диабет тип 2 независимо от генетичния риск. Също така открихме, че асоциациите на GRS и оценката на начина на живот с риск от инцидент диабет тип 2 са сравнително скромни в сравнение с връзката на затлъстяването с риск от диабет, подчертавайки значението на управлението на теглото при профилактиката на диабета.

Силните страни на настоящото проучване са големият брой инцидентни случаи на диабет тип 2, извлечени обективно от Датския регистър за диабет и дългият период на проследяване. Информацията за начина на живот е събрана преди диагнозата диабет тип 2, което гарантира, че пристрастието при отзоваване не е повлияло на настоящите резултати. Освен това съставихме оценка за начина на живот, специфична за диабет тип 2, и се възползвахме от нея

200 локуса наскоро установиха, че са свързани с диабет тип 2 [9]. Като ограничение, настоящите анализи са извършени в популация от европейски генетичен произход и не могат веднага да бъдат обобщени за други групи от предци.

В заключение установихме, че хората със затлъстяване и неблагоприятен начин на живот са изложени на по-голям риск от инцидент диабет тип 2, независимо от техния генетичен риск. Резултатите показват, че профилактиката на диабет тип 2 чрез управление на теглото и здравословен начин на живот е от решаващо значение за всички генетични рискови групи. Освен това установихме, че ефектът от затлъстяването върху риска от диабет тип 2 е доминиращ над другите рискови фактори, подчертавайки значението на управлението на теглото при профилактика на диабет тип 2.