Джоузеф А. Скелтън

отдел по детска гастроентерология и хранене, Медицински колеж в Уисконсин, 8701 Watertown Plank Road, пощенска кутия 26509, Милуоки, WI 53226, САЩ

b НОВАТА (Хранене, упражнения и управление на теглото) Kids ™ програма, Детска болница в Уисконсин, 9000 West Wisconsin Avenue, Милуоки, WI 53226, САЩ

Laure DeMattia

b НОВАТА (Хранене, упражнения и управление на теглото) Kids ™ програма, Детска болница в Уисконсин, 9000 West Wisconsin Avenue, Милуоки, WI 53226, САЩ

c Семейна и обществена медицина, Медицински колеж в Уисконсин, 8701 Watertown Plank Road, PO Box 26509, Милуоки, WI 53226, САЩ

Лорънс Милър

b НОВАТА (Хранене, упражнения и управление на теглото) Kids ™ програма, Детска болница в Уисконсин, 9000 West Wisconsin Avenue, Милуоки, WI 53226, САЩ

Майкъл Оливие

d Катедра по физиология, Център за човешка и молекулярна генетика, Медицински колеж в Уисконсин, 8701 Watertown Plank Road, PO Box 26509, Milwaukee, WI 53226, САЩ

Увеличаването на броя на децата с наднормено тегло през последните няколко десетилетия е очевидно за всеки, който се грижи или работи с деца. За общопрактикуващия лекар това е особено разочароващ проблем. Съществуват малко начини за лечение и въпреки голямото познаване на факторите, които допринасят, малко може да се постигне при кратко посещение в офиса. Освен това вълнуващият напредък в фундаменталните научни изследвания, започвайки с откриването на лептина през 1994 г. [1], не е довел до нови инструменти за използване в ежедневната клинична практика. Оказа се, че лептинът е върхът на айсберга в научното изследване на затлъстяването и съпътстващите го заболявания. Към днешна дата над 600 гена, маркери и региони на хромозомите са свързани със затлъстяването [2]. Означава ли това, че сме по-близо или по-далеч от намирането на по-добри начини за лечение и предотвратяване на затлъстяването?

Традиционно биопсихосоциалният модел на затлъстяването като заболяване се счита за подходящ, тъй като всички елементи на модела са от значение (фиг. 1). Този модел показва заболяване, произтичащо от припокриването на компоненти. При прилагането на този модел за изследване на затлъстяването, биологичните системи се разглеждат изолирано, без да се отчита тяхното взаимодействие с околната среда и поведението, докато не е налице „заболяване“. Въпреки че са направени крачки в изследването на патофизиологията на затлъстяването, лечението и профилактиката са се фокусирали върху другите два компонента: психологически и социален. Най-добрите интервенции са в областта на управлението на диетата и поведенческите промени [3–5]. Терапията с лекарства е ограничена, особено при деца [6–8]. Генетичните тестове са приложими само за малък брой засегнати от затлъстяване. Изследването на клетъчните и молекулярните механизми зад затлъстяването, докато клинично се лекува от другия край на спектъра, може да доведе до бавен напредък. Чрез интегриране на основната наука с клиничните изследвания, леченията и интервенциите ще бъдат по-добре фокусирани и по-бързо превърнати в планове за грижи. За да се улесни това, настъпи промяна на парадигмата.

гени

Биопсихосоциален модел на затлъстяването.

По-изчерпателен модел на наднорменото тегло в детска възраст е теорията за екологичните системи [9], която помага да се концептуализират участниците в затлъстяването (фиг. 2). Физиологичните, поведенческите и екологичните компоненти са взаимосвързани и нито един не може да бъде напълно разгледан без разбиране на системите, в които са вградени. Вместо да дисектират участниците в теглото, те се разглеждат цялостно. Този „клиничен“ подход може да се приложи и за изследвания.

Екологичен модел на наднормено тегло в детска възраст.

Използвайки екологичен модел, известни терапии като когнитивна поведенческа модификация и модифицирано хранене могат да бъдат превърнати в генетични изследвания. Изследването на геномиката на поведението може да позволи целенасочени интервенции при тези, предразположени към дисфункционално хранително или родителско поведение. Хранителната геномика може един ден да идентифицира конкретни индивиди, които може да се нуждаят от добавки на основни мастни киселини, за да поддържат здравословно тегло. Сложният характер на епидемията от затлъстяване вече не пречи на ефективните изследвания, а допълва подхода на транслационната медицина. Тази глава обобщава изследователските усилия, насочени към изясняване на сложните генетични, поведенчески и социални взаимоотношения, причиняващи наднормено тегло и затлъстяване, и подчертава целенасочените усилия за подобряване на лечението и профилактиката с помощта на интегриран подход.

Сложните заболявания изискват сложни подходи

Завършването на последователността на човешкия геном беше обявено за настъпването на нова ера в биомедицинските изследвания [10]. Въпреки всички усилия, въздействието върху клиничната медицина и управлението на заболяванията, не само в областта на затлъстяването, е относително малко. Основната причина за този бавен напредък е фактът, че генетичните фактори, влияещи върху затлъстяването, са сложни и многостранни. Ранните истории за успех в медицинската генетика показват, че мутиралите гени могат да бъдат идентифицирани при разстройства като муковисцидоза [11] и сърповидно-клетъчна анемия [12]. Във всички тези случаи обаче един ген в човешкия геном е мутирал, така че той вече не произвежда функционален протеин. В почти всички случаи тези така наречени „моногенни разстройства“ се рецесират - тоест детето трябва да наследи по едно мутирало копие на гена от всеки родител. Въпреки че клиничните последици от тези нарушения обикновено са тежки, засегнат е само относително малък брой индивиди и болестите са сравнително редки сред общата популация.

За съжаление, най-често срещаните заболявания, които засягат много по-голям процент от децата, като затлъстяването, имат по-сложна генетична основа. За тези нарушения се смята, че не само един, но и няколко гена са мутирали [13]. Въпреки това, за разлика от заболявания като муковисцидоза, всяка от тези мутации сама по себе си не причинява заболяването и само натрупването на относително голям брой мутации в различни гени в целия геном в крайна сметка ще доведе до клиничните прояви на тези полигенни нарушения. Идентифицирането на всички тези генетични промени се усложнява допълнително от факта, че клиничните прояви на разстройството се влияят и от фактори на околната среда като хранене и поведение в случай на затлъстяване. Само сложното взаимодействие на значителен брой генетични мутации и „грешните“ условия на околната среда ще доведе до затлъстяване.

Генетика на хранителното поведение

Лечението на затлъстяването е най-добре концептуализирано като интердисциплинарен (т.е. лекари, диетолози, психолози, физиотерапевти) подход към хронично заболяване [18], но няма нито един, ефективен, стандартизиран подход за лечение. Програмите за поведенческо лечение обикновено водят до краткосрочна загуба на тегло; дългосрочното поддържане на теглото обаче е изключително трудно и успешно при незначителен брой пациенти [19]. В областта на педиатрията най-успешните интервенции са в контролирани проучвания, включващи поведенческа модификация [20–23]. В съответствие с екологичния модел на затлъстяването, транслационната медицина и изследванията трябва да включват изследване на поведението.

Децата се раждат с наследствени предпочитания към сладки и солени вкусове и отхвърлят киселите и горчивите вкусове и имат способността да регулират количеството на консумацията на храна за 24-часови периоди. Въпреки това, родителите, които не позволяват самоконтрол върху храните, могат да доминират вродената система на детето, което води не само до нарушаване на вътрешния сигнал за глад и ситост, но и до предпочитанията за храна на децата [29]. Добронамерените родители, които се стремят да контролират хранителните практики на детето си, особено ако детето е изложено на по-голям риск от затлъстяване [30], поставят началото на негативност около храната, като ограничават избора на храна, каскада, която в крайна сметка води до наддаване на тегло. Тези констатации могат да повлияят на изпреварващи насоки и препоръки за хранене в близко бъдеще.

Не е свършена много работа, за да се отчете генетичната роля във физическата активност, свързана със затлъстяването. Прегледите на проучвания върху животни установяват, че „диетата, хипоталамусните лезии, генетиката, възрастта и полът влияят върху активността, както и наддаването на тегло [31].“ Едно проучване на възрастни монозиготни близнаци установи, че енергичните упражнения могат да намалят генетичните влияния върху индекса на телесна маса (ИТМ), но че имат малко влияние върху резултатите от кръвната химия, илюстриращи силата на генетичната уязвимост по отношение на медицинските съпътстващи заболявания от наднормено тегло [32]. Изследване на възрастни жени установи, че генотипът на β-2 адренергичния рецептор Glu27Glu съответства на по-ниските показатели за издръжливост в сравнение с жените с генотипите Gln27Gln и Gln27Glu [33]. Ясно е, че са необходими повече изследвания в тази област, за да се установи връзката между диетата, физическата активност, генетиката и факторите на околната среда и развитието на затлъстяването и намаляването на теглото.

Продължава да се спори дали затлъстяването и психопатологията са свързани. Психопатологията причинява ли затлъстяване или затлъстяването причинява психопатология? Въпреки че няма отговори на въпросите по-горе, проучванията показват, че хората с по-голямо наднормено тегло имат по-големи психосоциални проблеми [34]. Има ли генетична връзка? Comings и съавтори [35] са пионери на едно от, ако не и най-инструменталното проучване, което корелира хромозома 7 със затлъстяването и депресията. Не всички затлъстели хора обаче са в депресия, особено мъжете; въпреки това, доказателствата показват, че връзката между ИТМ и депресията е постоянна при различните етнически групи [36]. Изглежда, че изследователите са все по-близо до разкриването на генетичните асоциации на затлъстяването и свързаните с него съпътстващи заболявания, но полът и социално-икономическият статус и свързаните с тях фактори могат да посредничат при разликите [34,37]. Като се има предвид, че упражненията намаляват нивата на депресия, какво може да бъде взаимодействието ген-среда/поведение, което също помага за намаляване на телесното тегло? И затлъстяването, и психопатологията са свързани с други здравословни проблеми, които правят разплитането на тази сложна мрежа от взаимодействия изключително трудно.

Една от най-вълнуващите области на изследванията е използването на функционална магнитно-резонансна томография (fMRI) и позитронно-емисионна томография (PET) за определяне на области от мозъка, които са в основата на начина на живот, често свързан със затлъстели индивиди. Прегледът на съществуващата литература идентифицира няколко проучвания, които изследват допаминергичните области, свързани с очакването, а не непременно консумацията на храна [38]. Установени са разлики във функционалната архитектура между мозъците на слаби и затлъстели индивиди. Тези изследователи обаче отбелязват ужасяващо, че в опит да разкрием причината за затлъстяването, често ни остават повече въпроси, потвърждавайки, че няма прост тест за разпознаване на тези, които са изложени на най-голям риск.

Храненето отговаря на генетиката

Основите на ролята на храненето при затлъстяването стават много по-сложни с инструментите на генетиката и геномиката. По-специално, областите на протеомиката и метаболомиката предоставят ключов поглед върху това как тялото използва хранителни вещества. За всеки завой на цикъла на Кребс има огромни масиви от протеини, метаболити, ензими и транспортери, които се контролират от гени. За всеки един от тези гени има вариации между индивидите, като всички се добавят до малки разлики в начина, по който използваме калориите. И за всеки ген може да има ключов витамин или минерал, който влияе върху експресията на гена, който, ако не бъде погълнат в подходящи количества, може да доведе до нарушена функция. Това изследване на взаимодействието храна-ген се нарича хранителна геномика или нутригеномика.

Целта на това изследване е да изясни как диетата може да регулира генната функция, защо компонентите на диетата на човек могат да увеличат риска от едно заболяване и да намалят риска от друго и как диетичната намеса може да бъде съобразена с генотипа за подобряване на здравето. Все още в зародиш, хранителната геномика вече е намерила приложение при рак, диабет и сърдечни заболявания [39]. По отношение на лечението и профилактиката на затлъстяването, това поле може да отключи разликите в човешкия отговор на упражнения, лишаване от калории и скорост на основния метаболизъм.

Рецепторите, активирани от пролифератор на пероксизом (PPAR), са ядрени рецептори, които регулират гените, участващи в съхранението и метаболизма на мазнините. Полиморфизмът в един подтип, PPAR-γ, е свързан с индуцирано от храната затлъстяване. PPAR-γ влияе върху инсулиновата резистентност и кръвното налягане. Хората с полиморфизъм Pro12Ala изглежда са склонни към затлъстяване и хиперинсулинизъм в зависимост от приема на мазнини с храната. Ниското съотношение на полиненаситени към наситени (P/S) мазнини е свързано с увеличаване на индекса на телесна маса и нивата на инсулин на гладно при лица, които носят алела Ala, като обратното се случва при високи съотношения P/S мазнини (носителите на Ala имат по-ниски ИТМ и нива на инсулин) [40]. Тази връзка се променя допълнително чрез физическа активност [41].

При модел на мишка е доказано, че затлъстяването се променя от диетата на майката. Когато генът на агути е свръхекспресиран при мишки, те развиват жълто покритие и ранно настъпващо затлъстяване, както и повишени нива на смъртност [42]. Изследователите успяха да модифицират фенотиповете на генетично идентични мишки чрез манипулиране на хранителни добавки с метил при майката, като мишките имат различни цветни покрития в зависимост от количеството добавки [43]. Последващи геномни проучвания разкриват 28 гена, регулирани от диета, генотип или взаимодействие между диета и генотип, които се свързват с количествените локуси на диабет/затлъстяване [44].

Нутригеномните изследвания навлизат бързо в клиничната медицина и в близко бъдеще могат да дадат съответни констатации. Изследователи, изучаващи ген, участващ в освобождаването на адипоцитни мастни киселини (перилипин), установяват, че носителите на незначителния алел при нискокалорична диета са устойчиви на загуба на тегло, но имат по-ниско телесно тегло в началото (преди диетична намеса) [45]. Рамката за проучвания като тази е била върху животински модели, но повече такива изследвания скоро биха могли да доведат до „персонализирани“ диетични интервенции, базирани на генотип.

Невроендокринният път

Откриването на лептина през 1994 г. е важно в много отношения. То показва, че гладът е нещо повече от глад в центъра на мозъка или сигнал от празен стомах. В история, която продължава да се развива, лептинът и много други хормони, заедно с нервната система и нейните сигнали, регулират краткосрочния и дългосрочния контрол на глада и теглото. Освен това адипоцитът, за който преди се смяташе, че е пасивен резервоар за липиди, е хормонален орган с множество действия. Сложните пътища, очертани към днешна дата, са всички цели за терапия и интервенция, както при лечението на съпътстващи заболявания в резултат на затлъстяване, така и на самите проблеми с теглото. Фигура 3 представя някои от основните елементи на глада и контрола на теглото.