•  

Резюме

Заден план

По-ранни епидемиологични проучвания показват, че връзките между затлъстяването и риска от рак на гърдата могат не само да зависят от менопаузалния статус и употребата на екзогенни хормони, но също така могат да се различават според туморния подтип. Тук оценихме дали затлъстяването е диференцирано свързано с риска от подтипове на тумор на гърдата, както е дефинирано от 6 имунохистохимични маркера (ER, PR, HER2, Ki67, Bcl-2 и p53, поотделно и комбинирани), в проспективното проучване на EPIC-Германия (н = 27,012).

Методи

За хистопатологични анализи са използвани туморни тъкани, фиксирани с формалин и вложени в парафин (FFPE) на 657 случая на рак на гърдата. Асоциациите между ИТМ и риска от рак на гърдата при подтипове бяха оценени чрез многовариантни модели на регресия на Кокс, стратифицирани по менопаузален статус и използване на хормонална терапия (HT).

Резултати

Сред постменопаузалните непотребители на HT, по-високият ИТМ е свързан значително с повишен риск от по-малко агресивни, т.е. ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + и p53- тумори (HR на 5 kg/m 2: 1.44 [ 1.10, 1.90], стр = 0,009), но не и с риск от по-агресивни туморни подтипове. Сред употребяващите НТ в постменопауза, ИТМ е значително обратно свързан с по-малко агресивни тумори (HR на 5 kg/m 2: 0,68 [0,50, 0,94], стр = 0,018). И накрая, сред жените преди и в перименопаузата, регресионните модели на Кокс не разкриват значителни линейни връзки между ИТМ и риск от който и да е туморен подтип, въпреки че анализите от ИТМ тертили показват значително по-нисък риск от по-малко агресивни тумори за жени в най-високия тертил (HR: 0,55 [0,33, 0,93]).

Заключение

Като цяло, нашите резултати показват, че затлъстяването е свързано с риск от тумори на гърдата с по-ниска агресивност, констатация, която изисква репликация в по-мащабни анализи на обединени проспективни данни.

Заден план

В по-ранни епидемиологични проучвания е доказано, че връзките между етиологичните фактори и риска от рак са различни по отношение на молекулните туморни подтипове [1, 2]. По отношение на връзките между антропометричните фактори и риска от рак на гърдата, има доказателства, които предполагат, че затлъстяването, измерено чрез индекса на телесна маса (ИТМ), увеличава риска от положителни естрогенни рецептори (ER +), отколкото ER- тумори на гърдата при жени в постменопауза [ 3,4,5]. Освен това се предполага, че затлъстяването е свързано с по-бавно пролифериращи тумори, както се определя от ниската експресия на протеина Ki67 в туморните клетки [5]. По този начин, механизмите за свързване на затлъстяването с рака на гърдата, особено променения естроген и инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1) сигнализиране [6], могат да задвижат като цяло по-малко агресивни тумори с отчетлив молекулярен профил. Въпреки това, въпреки схващането, че е необходимо по-добро разбиране на асоциациите на рисковите фактори с туморните подтипове за подобряване на персонализираната медицина и профилактика [1], проспективни данни за връзката между антропометричните параметри и рисковете от рак на гърдата по подвидове извън определените от хормоналните рецептори състоянието е оскъдно [2].

Целта на настоящото проучване беше да се изследват връзките между затлъстяването и риска от рак на гърдата при по-усъвършенстваните туморни подтипове. За тази цел оценихме шест добре установени имунохистохимични маркери (ER, PR, HER2, Ki67, Bcl-2 и p53) в туморни проби от случаи на рак на гърдата от проспективното европейско проспективно разследване на рака и храненето (EPIC) -Германско проучване . Ние предположихме, че затлъстяването ще бъде особено свързано с развитието на по-малко агресивни тумори (т.е. ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + и p53- тумори).

Методи

Проучвайте популация

EPIC е многоцентрово проспективно кохортно проучване с повече от 500 000 участници в цяла Европа. В Германия 53 088 участници (30 270 жени) във възрастовия диапазон между 35 и 65 години са били наети в учебните центрове в градовете Хайделберг и Потсдам между 1994 и 1998 г. [7, 8]. На изходно ниво антропометричните измервания бяха извършени от обучен персонал и бяха получени данни за диетата, физическата активност, тютюнопушенето, консумацията на алкохол, употребата на лекарства, репродуктивните фактори и социално-икономическия статус [7].

Случаите на инцидент с рак на гърдата са били докладвани самостоятелно по време на проследяването или са получени от регистри за рак. Всеки случай е валидиран от изследващ лекар, използвайки информацията, предоставена от лекуващите лекари и болници на пациента. Като цяло, 1095 случая на първичен рак на гърдата са се случили до 31 декември 2010 г., датата на закриване на настоящите анализи. След изключване на преобладаващите случаи на рак (н = 1669), лица, загубени от проследяване (н = 947), лица с неясен статус на рак на гърдата (н = 23), лица с липсваща ковариативна информация (н = 181) и случаи на инциденти без туморни блокове (н = 438) от кохортата EPIC-Германия, изследваната популация за настоящите анализи включва 27 012 жени (допълнителен файл 1: Фигура S1).

Лабораторни методи

Резултати

Характеристики на изследваната популация

Аналитичната кохорта за настоящите анализи включва 27 012 жени на средна изходна възраст от 48,4 (диапазон: 35,2–65,2) години и среден ИТМ от 24,7 (вж. Таблица 1 и Допълнителен файл 1: Фигура S1). Като цяло 40,8% от жените са били в постменопауза на изходно ниво. Сред жените в постменопауза 46,0% съобщават, че използват HT. Средната продължителност на проследяването е 13,0 (± 3,1) години. Средната възраст при диагностициране сред 657 случая на рак на гърдата е 60,2 (диапазон: 38,9–78,6) години.

Туморните етапи и степени при диагностициране са както следва; На място: 7,0%, Етап I: 38,7%, Етап II: 41,0%, Етап III: 11,3%, Етап IV: 2,0%; Степен I: 12,4%, Степен II: 56,8%, Степен III: 30,8% (Допълнителен файл 2: Таблица S1). От инвазивните тумори 70,5% са карциноми от неспециален тип (NST), 18,3% лобуларен карцином и 11,1% други; от интуитивните тумори 67,4% са дуктален карцином, 13,0% са лобуларен карцином и 19,6% други (Допълнителен файл 2: Таблица S3). Пропорциите на подтипове, показващи по-благоприятна прогноза, са 84,8% за ER +, 70,7% за PR +, 87,5% за HER2-, 83,1% за Ki67low, 66,0% за Bcl-2 + и 80,1% за p53-. Честотите на луминални A (ER + и/или PR +, HER2- и Ki67low), луминални B (ER + и/или PR +, HER2- и Ki67high), Her2 + и тройно отрицателни (ER-, PR- и HER2-) тумори бяха 68,6, 8,4, 9,7 и 13,3%.

Резултатите от неконтролираното йерархично групиране на случаите на рак на гърдата според профилите на оцветяване на IHC са показани на фиг. 1. Трите основни клъстера, идентифицирани чрез йерархично групиране, могат да бъдат характеризирани както следва: Клъстер 1 (42,7% от всички случаи) съдържа тумори с профил на отделни маркери, показващи ниска агресивност (всички случаи са ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + и p53-). Клъстер 2 (19,0% от всички случаи) съдържа ER-тумори и ER + тумори, които са Bcl-2 отрицателни. Клъстер 3 (38,3% от всички случаи) съдържа предимно ER + тумори, които за разлика от ER + туморите в клъстер 1, показват поне един критерий, сочещ към по-висока агресивност (т.е. p53 позитивност, Bcl-2 негативност, висока експресия на Ki67 или HER2 положителност).

гърдата

Честоти на комбинирани туморни подтипове, получени от йерархично групиране, с горните три клъстера, отбелязани в дендрограмата; светлинните ленти показват позитивност (или висока активност на разпространение в случай на Ki67)

ИТМ и риск от рак на гърдата по туморен подтип

Сред непотребителите на HT след менопауза ИТМ е пряко свързан с по-висок общ риск от рак на гърдата (HR на 5 kg/m 2: 1,27 [95% CI: 1,07, 1,50], стр = 0,005), докато сред потребителите на HT се наблюдава значителна обратна връзка (HR: 0,80 [0,66, 0,98], стр = 0,024) (Таблица 2). ИТМ не е свързан значително с общия риск от рак на гърдата при жени преди и в перименопаузата (HR: 0.98 [0.85, 1.12], стр = 0,72).

При анализи на подтипове на тумор на гърдата, дефинирани от отделни маркери, ИТМ е бил положително свързан с риск от ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + и p53- тумори сред постменопаузални непотребители на НТ (Допълнителен файл 2: Таблица S6 ). За разлика от тях не се наблюдават значими асоциации с ER-, PR-, HER2 +, Ki67high, Bcl-2- и p53 + тумори. По отношение на употребяващите НТ в постменопауза, регресионните анализи на Cox показват значителни обратни връзки с рисковете от ER +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + и p53- тумори и незначителна тенденция за обратна връзка с PR + рак на гърдата (Допълнителна файл 2: Таблица S7). Отново няма значими асоциации с риск от ER-, PR-, HER2 +, Ki67high, Bcl-2- и p53 + тумори. Сред жените преди и в перименопаузата ИТМ не е свързан значително с рискове от който и да е туморен подтип, дефиниран от отделни маркери (Допълнителен файл 2: Таблица S8). Резултатите върху ИТМ и рисковете от туморни подвидове, дефинирани от отделни маркери, са сходни след изключване на in situ случаи (вж. Допълнителен файл 2: Таблица S9, Таблица S10 и Таблица S11).

Насоките на асоциациите с риск от туморни подтипове бяха силно сходни, когато се използва обиколката на талията и тазобедрената става като антропометрични индекси на затлъстяване вместо ИТМ, докато връзките между съотношението талия-ханш и риска от рак на гърдата бяха по-слаби и незначителни показан). Асоциации на риска сред жените в пременопауза само бяха много подобни на представените асоциации сред пери- и жени в пременопауза (данните не са показани). Важното е, че не е наблюдавана формална хетерогенност на асоциациите между антропометрични фактори и риск от рак на гърдата при туморни подтипове, както произтичащи от йерархично групиране, така и дефинирани от отделни IHC маркери.

Дискусия

Тук изследвахме връзките между ИТМ и риска от рак на гърдата от туморни подтипове, характеризиращи се с шест имунохистохимични маркера. Сред жените в постменопауза, които не са използвали НТ по време на набиране, по-високият ИТМ е свързан значително с повишен риск от по-малко агресивни тумори, както дефинирани от отделни маркери (ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 +, p53- ) или комбинация от тези маркери, получени от йерархичен клъстер анализ (клъстер 1). За разлика от това, не наблюдавахме значителни връзки между ИТМ и риска от по-агресивни тумори, независимо дали класификацията на подвидовете се основава на единични маркери или на комбинации от маркери (клъстери 2 и 3). Сред потребителите на НТ по-високият ИТМ е линейно свързан с намален относителен риск от по-малко агресивни (положителни за хормонални рецептори, HER-, Ki67low, Bcl-2 + или клъстер 1) тумори, докато няма значителни асоциации с по-агресивни тумори. Анализите с единични маркери не разкриват значими асоциации сред жените преди и в перименопаузата, докато рискът от тумори в клъстер 1 е по-нисък сред жените с най-висок третичен индекс на ИТМ в сравнение с тези в най-ниския.

Нашите открития сред постменопаузалните неползващи HT могат да предполагат по-добра прогноза при пациенти със затлъстяване с рак на гърдата, тъй като може да има по-голяма вероятност да имат по-малко агресивни туморни подтипове, отколкото слабите пациенти. И все пак, проспективните анализи в кохорти от пациенти с рак на гърдата ясно показват, че специфичната преживяемост при рак на гърдата се влияе отрицателно от затлъстяването, независимо от менопаузалния статус или хормоналния рецепторен статус на тумора [35, 36]. Тези парадоксални наблюдения могат да се обяснят с по-ниска ефективност на противораковите лекарства, особено на инхибиторите на ароматазата, при пациенти със затлъстяване и с по-добро съответствие с лечението сред пациентите с нормално тегло [37]; все пак са необходими допълнителни проучвания за разрешаване на парадокса защо затлъстяването може да бъде свързано с повишен риск от по-малко агресивни тумори на гърдата, като в същото време е свързано с по-лоша прогноза, независимо от туморния подтип.