Сайед Хосейн Давуди

1 катедра по клинично хранене и диететика, Национален институт за изследване на храненето и хранителните технологии, Факултет по хранителни науки, хранителни науки и технологии, Университет по медицински науки Шахид Бехешти, Техеран, Иран

Талиех Малек-Шахаби

2 катедра по молекулярна генетика, Университет Шахид Бехешти, Техеран, Иран

Али Малекшахи-Могадам

3 Факултет по ветеринарна медицина, Техерански университет, Техеран, Иран

Роги Шахбази

1 катедра по клинично хранене и диететика, Национален институт за изследване на храненето и хранителните технологии, Факултет по хранителни науки, хранителни науки и технологии, Университет по медицински науки Шахид Бехешти, Техеран, Иран

Saeideh Esmaeili

4 катедра по изследване на хранителни технологии, Национален институт за изследвания в областта на храненето и хранителните технологии, Университет по медицински науки Шахид Бехешти, Техеран, Иран

Резюме

Ракът може да бъде описан като неконтролиран и неограничен растеж на злокачествени клетки на всяко място в тялото. Това е мултифакторно заболяване, което или наследствеността, или факторите на околната среда (като хранене, физическо бездействие, алкохол, затлъстяване, излагане на слънце, замърсители на околната среда, инфекции) засилват честотата на рака. През последните години няколко изследователи се фокусираха върху затлъстяването като мощен рисков фактор. Научните доказателства предполагат, че затлъстяването е свързано с повишен риск от много различни видове рак. Доказателствата са най-последователни за рак на ендометриума, рак на гърдата между жените в постменопауза и рак на бъбречните клетки. По-противоречиви резултати са съобщени за колоректалния, простатния и панкреатичния рак. Въпреки че многобройни проучвания са направени според затлъстяването и раковата връзка или ставата, но молекулярните механизми, при които затлъстяването може да увеличи риска от рак, са слабо разбрани.

Въведение

Ракът е динамичен и дългосрочен процес, който може да се разглежда като група заболявания с поне тази обща характеристика: неконтролиран и инвазивен клетъчен растеж и пролиферация [1]. Ракът се е появил, когато клетъчната пролиферация е повече от клетъчна смърт, което води до неограничено делене, след което се разширява злокачествените клетки в тялото [2, 3].

Ракът е един от най-дефинираните проблеми на световното здравеопазване, както и една от най-главните причини за смърт в целия свят. Всяка година отчита повече от 7 милиона смъртни случая. Както генетичните, така и факторите на околната среда засягат честотата и развитието на рака. Въпреки това генетичните дефекти могат да бъдат приблизително отговорни за 10% от всички случаи на рак, факторите на околната среда са около 90%. Най-важните фактори на околната среда за рак включват фактори, свързани с начина на живот (тютюнопушене, алкохол, хранителни и диетични навици, заседнал начин на живот, затлъстяване и прекомерно излагане на слънчева светлина), както и замърсяване, а след това вирусна и бактериална инфекция [4, 5].

Затлъстяването е излишно натрупване на мастна тъкан в тялото. Това се случва, когато енергийният прием е повече от енергийните разходи в рамките на дълъг период от време. Затлъстяването се разглежда като многофакторно разстройство със сложен фенотип. Генетиката и факторите, зависими от начина на живот (дългосрочен излишен енергиен прием повече от телесните нужди и физическо бездействие) могат да бъдат основният фактор, определящ затлъстяването. Разбира се, трябва да се споменат и другите причини за затлъстяването, социални фактори и метаболитни и невроендокринни промени [6-8]. Способността за съхранение на калории под формата на мастна тъкан беше решаваща характеристика за оцеляването на хората по време на хранителни условия на лишаване [6]. Но за съжаление днес затлъстяването се превърна в епидемия в развития свят [9], както и в много развиващи се страни [10].

Затлъстяването корелира с честотата на различни хронични заболявания, особено някои видове рак [11]. Но тази връзка се появи по различен начин, тъй като в днешно време, заедно с бързото нарастване на разпространението на затлъстяването при децата, рискът от ракови заболявания би се увеличил в тяхната зряла възраст [12].

Напоследък много изследователи изучават въздействието на затлъстяването върху рака. Констатациите от изследването са противоречиви дори сред пациентите, които страдат от един и същ рак поради раковия стадий или степента на рак и периода на диагностика [3]. Тази статия разглежда ефекта на затлъстяването върху риска от разпространение и разпространение на рака, а след това и вероятните механизми. Ефектите от затлъстяването върху рисковете от рак са описани по-долу и на фигура 1 .

затлъстяването

Показва връзката затлъстяване и рак.

Таблица 1 показва селективни публикации за връзките между затлъстяването и рака.

маса 1

Избрани публикации за връзката със затлъстяването и рака

Тип кабел Механизмиреференции
Бъбречно-клетъчен карцином- Затлъстяването причинява повишено ниво на естроген, което влияе върху растежа и пролиферацията на бъбречните клетки.[71]
Колоректален рак- Стероидни хормони[70, 65]
- Хронично възпаление
Рак на гърдата- Намаляване на глобулина, свързващ половите хормони[63, 64]
- Хормонални фактори
Рак на панкреаса- Хронично възпаление[70, 56]
- Хормонални фактори
Рак на простатата- При затлъстяване ендогенният естроген и прогестерон се увеличават и причиняват инхибиране на растежа и метастазите на рак на простатата.[54, 55]
Рак на ендометриума- Намаляване на глобулина, свързващ половите хормони[50, 51]
- Хормонални фактори

Свойства на мастната тъкан

Мастната тъкан е хетерогенен орган, който се състои от различни видове клетки. Тази тъкан се разделя на бяла мастна тъкан (WAT) и кафява мастна тъкан (BAT), с различни функции. WAT е разположен в подкожния слой, omentum и retroperitoneum. Тази мастна тъкан се счита главно за енергиен резервоар, който съхранява излишната телесна енергия под формата на триглицериди и увеличена по време на затлъстяване. BAT е открил в шийката на матката и над цервикуларната и мастна енергия чрез термогенеза. И двата вида са разделени на адипоцити и стромално-съдов разрез. Адипоцитът включва натоварен с липиди адипоцит и стромално-съдовата секция, включително преадипоцити, ендотелни клетки и макрофаги и други имунни клетки. Всички видове клетки в двете секции могат да променят метаболитната хемостаза на органа. Така че промените в биологията на адипоцитите или неадипоцитите (в стромално-съдовата секция) могат да увеличат риска от рак при затлъстяване [6, 13, 14].

Ефекти от повишената мастна тъкан

Мастните тъкани имат две основни роли в тялото [3]: съхраняване на излишните калории като липиди [6] и активна роля в ендокринната сигнализация към други места на тялото [6, 13].

Предишни проучвания показват, че мастните тъкани са секретирали молекули, сигнализиращи към другите метаболитни органи и мозъка [15]. Вероятно някои от тези молекули имат роля в модулирането на риска от развитие на рак (молекули на адипокини като лептин, адипонектин, провоспалителни молекули) [6].

Размерът и броят на адипоцитните клетки са се увеличили при затлъстяване. Тези промени в мастната тъкан са увеличили нивата на лептин и възпалителни цитокини и след това са намалили секрецията на адипонектин [6]. По-долу обсъдихме някои от ефектите на адипокините и възпалителния цитокин върху рака:

Секретирани молекули от мастна тъкан

Възпалителни цитокини

Възпалителните цитокини са първите полипептиди, разкрити от мастната тъкан. Те са играли системна роля в метаболитната хемостаза. Изследванията in vitro и in vivo показват, че нивата на възпалителните цитокини като туморен фактор на некроза-a (TNFa), интерлевкин-6 (IL-6) и инхибитор на плазминогенов активатор-1 (PAI-1) повишават затлъстяването [16].

Всъщност тези цитокини се секретират от моноцити [17] и други имунни клетки. Тези имунни клетки са проникнали в мастната тъкан при затлъстяване [18]. Повишените цитокини причиняват хронично възпаление, което това възпаление корелира с честотата на рака чрез различни механизми [19].

TNF-a и рак

TNF-a е цитокин, който е известен като модулатор при ендотоксин-индуцирана туморна некроза [20]. Той е свързан с честотата и развитието на различни видове рак чрез активиране на ангиогенеза и метастази [21, 22]. TNFa е необходим за индуцирана от азоксиметан канцерогенеза на дебелото черво, както и химически индуцирана канцерогенеза на кожата и черния дроб [23-25]. Повишените нива на TNFa при затлъстели гризачи и хора показват връзка между затлъстяването и туморната генеза [26, 27]. Премахването на TNFa сигнализирането чрез делеция на неговия рецепторен ген отменя способността на диетата с високо съдържание на мазнини да стимулира чернодробната канцерогенеза [28]. За разлика от това, премахването на този рецептор при слаби мишки не е причинило никакъв ефект върху чернодробната канцерогенеза [29]. Тези данни надхвърлят важността на връзката между TNFa при затлъстяване и рак.

IL-6 и рак

Една от основните провъзпалителни молекули, които са произвели в мастната тъкан, е цитокинът IL-6 [30]. Циркулиращите нива на IL-6 корелират с BMI [31], а мастната тъкан смята, че представлява до 35% от циркулиращия IL-6 при здрави индивиди [32].

IL-6 е изпратил сигнали към ядрото чрез STAT3. IL-6 може да се свърже с интерлевкин-6 (IL-6) рецептор и може да активира JAK-сигнален преобразувател и активиращ транскрипцията (STAT) сигнализиране чрез STAT3 [6]. STAT3 е онкопротеин, който може да бъде важен при риск от рак [33]. Активирането на STAT3 се е увеличило при тумори, които са нараснали при затлъстели животни [28].

PAI-1 и рак

PAI1 е основният инхибитор на плазминогенните активатори урокиназа и тъканния плазминогенен активатор и се произвежда при високи нива в мастната тъкан. Плазминогенът е предшественик на извънклетъчния протеазен плазмин и е ключов компонент за метастази и ангиогенеза [34, 35]. Активирането на плазминоген може да доведе до увеличаване на извънклетъчното ремоделиране, което е ключов процес в развитието на рака [36, 37]. Високите нива на PAI-1 корелират с лошия резултат при рак на гърдата при хора [38]. PAI-1 инхибиторите могат да намалят риска от образуване на полипи при мишки с аденоматозна полипоза Coli (APC) [39]. Повишената експресия на PAI1 при затлъстяване може да увеличи васкуларизацията и инвазивността на туморите, въпреки че това не е официално доказано [6].

Лептин и рак

Лептинът е хормон, получен от адипоцити, който регулира апетита и енергийната хомеостаза [40]. Няколко проучвания показват, че рецепторите за лептин (LEPR) се изразяват в няколко ракови заболявания като простата, гърда и дебело черво [41-43]. Нивата на лептин корелират със затлъстяването при хора [44]. Предишни проучвания показват, че този хормон е свързан с повишена честота на рак при затлъстяване [6]. Много изследвания върху връзката на лептина и рака показват различни резултати. Например в анализ на гръцки мъже, след коригиране на индекса на телесна маса (ИТМ), лептинът не корелира с инцидента с рак на простатата [45].

Резултатите от широкомащабно проучване при скандинавски мъже показват връзка между нивата на лептин и риска от рак на простатата, въпреки че това е точно за междинните нива, но изобщо не за по-високите нива [46].

Също така резултатите от регресионен анализ на жени в Масачузетс, САЩ показват, че лептинът не се свързва с повишен карцином in situ на гърдата [47]. За разлика от това, резултатите от анализа на японски жени с колоректален рак показват, че лептинът се свързва с повишен риск, независимо от ИТМ [48]. Лептинът е причинил стимулиращ растеж на епителните клетки на дебелото черво, раковите клетки в гърдата, простатата и яйчниците [49-52].

Адипонектин и рак

Адипонектинът е друг адипокин, който може да има роля при рак. Нивата на адипонектин са намалели при затлъстяване. Адипонектин действа върху редица тъкани, за да регулира метаболизма на глюкозата и липидите [53]. Няколко проучвания предполагат, че: адипонектинът е имал противотуморни ефекти [6].

Адипонектин, секретиран от адипоцити, се свързва със собствените си рецептори (ADIPOR1 и ADIPOR2) ​​и инхибира пролиферацията и метастазите. Адипонектинът е увеличил превръщането на церамид в сфингозин-1-фосфат, което е имало различни ефекти върху апоптозата и инсулиновата резистентност, вероятно чрез AMP-активирана киназа (AMPK) [6]. Проспективните анализи показват, че нивата на адипонектин са обратно свързани с риска от рак на гърдата при жени в постменопауза [54]; ендометриален и бъбречно-клетъчен карцином [55].

Въпреки това в по-късно проспективно проучване нивата на адипонектин не са били предсказуеми за риска от рак на ендометриума [56]. Резултатите от проучването показват, че използвайки дизайн на случай-контрол, е установен единичен нуклеотиден полиморфизъм (SNP) в 5 ¢ региона на адипонектин във връзка с риска от колоректален рак [57].

Връзка между затлъстяването и раковите заболявания

Рак на ендометриума

Връзката между затлъстяването и рака на ендометриума е очевидна както при контролни случаи, така и при последващи проучвания, особено при жени в постменопауза [58,59]. Например, проучване на случай-контрол за разпространението на затлъстяването при жени, засегнати от този злокачествен тумор в Мексико Сити, показва тази връзка [60, 61]. Резултатите показват, че затлъстяването е настъпило при 77% (съотношение на коефициентите [ИЛИ] 8.1, 95% доверителен интервал [CI] 2.46-26.6); захарен диабет при 41% (OR: 4,3, CI: 1,31-14,7); и системна артериална хипертония при 41% (OR: 2.3, CI: 0.78-7.1). Така те стигнаха до заключението, че затлъстяването е най-честият рисков фактор за тези жени с рак на ендометриума [61].

Тези отношения се основават на хормони. Епителните клетки на ендометриума са стимулирани от високи нива на естроген. Тази стимулация не е потисната от прогестерона и следователно е довела до рак [62].

Затлъстелите жени са имали повече нива на естроген и естрадиол в серума си [63]. Това се дължи на ароматизирането на андростендиона в мастната тъкан. Също така затлъстелите жени са имали по-ниски нива на глобулин, свързващ половите хормони, така че нивата на естроген се увеличават [64].

Рак на простатата

Според предишни проучвания има положителна, но слаба връзка между затлъстяването и рака на простатата. Например, резултатите от мета анализи демонстрират връзката между ИТМ и теглото и умерено повишен риск от напреднало заболяване, но има ниска връзка с риска от локализирано заболяване. Въпреки че тези резултати са показали за теглото само сред кохортните проучвания [65].

В допълнение, проучвания на шведски работници показват положителната връзка между ИТМ и теглото и риска от рак на простатата [66]. В проспективно проучване при японско-американски мъже са показали положителна връзка между рака на простатата и мускулната област, а не мастната област [67].

При затлъстяване ендогенният естроген и прогестерон са се увеличили, след което са причинени до инхибиране на растежа на рака на простатата и метастази. Така че мъжете със затлъстяване с рак на простатата са имали по-добра прогноза от тези с нормално тегло [68].

Рак на панкреаса

Съществува положителна връзка между затлъстяването и рака на панкреаса. Например, мета анализът на 21 проспективни проучвания отчита относителния риск от рак на панкреаса на 5 единици, увеличен в ИТМ от 1,16 при мъжете и 1,10 при жените [69]. В проучване случай-контрол е имало положителна корелация между наднорменото тегло (ИТМ: 25-29,9) и хората със затлъстяване (ИТМ> 30) и риска от рак на панкреаса [70]. Също така, резултатите от няколко проучвания показват връзката между затлъстяването и рака на панкреаса [71, 72].

Затлъстяването е един от малкото модифицируеми рискови фактори, който се свързва с повишен риск от рак на панкреаса, който е свързан с повишен риск от диабет, състояние, което е свързано с развитието на рак на панкреаса. Последните данни показват, че близо 70% от възрастните в Съединените щати са с наднормено тегло или затлъстяване, изясняването на сложната връзка между затлъстяването и рака на панкреаса може да разкрие цели за превенция и интервенция за намаляване на честотата и подобряване на прогнозата на това силно фатално заболяване [71].

В едно проучване, основано на популация, в град Шанхай, са наети 908 пациенти с рак на панкреаса и 1067 нормални контроли на възраст 35-79 години. Резултатите демонстрират, че енергийната плътност се свързва положително с риска от рак на панкреаса (ИЛИ: 1,16 на единица увеличение; 95% CI: 1,07, 1,27; P Chial H. Генетична регулация на рака. Nature Education. 2008 [Google Scholar]