1 Катедра по ендокринология и метаболитни заболявания, Медицински факултет на университета в Анкара, Ибни Сина Хастанеси Ек Бина M-blok Kat: 1, Sıhhiye, 06100 Анкара, Турция

дисфункция

Резюме

Адипоцитокините са важни медиатори на взаимосвързаните взаимовръзки в метаболитната регулация. Заболяванията на щитовидната жлеза имат ефект върху метаболизма и възпалението. Механизмът на тези ефекти не е ясен. Напоследък има няколко доклада, които предполагат тази взаимовръзка между адипоцитокините и дисфункцията на щитовидната жлеза. В този преглед обобщаваме тази връзка според литературата.

1. Въведение

Мастната тъкан е активен ендокринен орган. Напоследък се открива, че много адипоцитокини имат роля в регулирането на метаболизма и телесния състав. Адипоцитокините имат автокринни, паракринни и ендокринни функции на няколко органа. Изглежда, че те регулират термогенезата, имунитета, храненето и невроендокринните функции. Има добри и лоши адипокини за здравето. Адипокините играят централна роля в субклиничното възпаление на мастната тъкан, а затлъстелите мастни тъкани секретират възпалителни адипокини като лептин, висфатин и резистин [1, 2].

Храненето също влияе на ефекта на адипокин върху възпалението [3]. Тяхната роля при затлъстяването, метаболитния синдром, диабет и сърдечно-съдови заболявания е добре установена [4]. Установено е, че лептинът е имунен модулатор [5]. Адипокините са свързани с автоимунни заболявания [6]. Адипокините като адипонектин имат роля в антикарциногенезата и те могат да се използват като прогностични фактори. Също така те могат да се използват при терапия на рак [7].

Тиреоидните хормони също са от решаващо значение за регулирането на общото потребление на енергия и телесния състав, освен техните роли в нормалния растеж, развитие и възпроизводство. Предполага се положителна корелация между нивата на серумния стимулиращ хормон (TSH) и индекса на телесна маса (ИТМ), тъй като дисфункцията на щитовидната жлеза е свързана с промени в теглото [8, 9]. Установено е, че нивата на TSH в серума и на свободния трийодтиронин са по-високи при пациенти със затлъстяване [10]. Приемът на висока енергия води до повишаване на плазмените нива на Т3, а гладуването води до намаляване на плазмените нива на Т3 (трийодтиронин) [11]. Също така са докладвани отрицателни връзки между FT4 и телесното тегло при пациенти с еутиреоидна жлеза [12].

Хипертиреоидизмът и хипотиреоидизмът също са свързани с инсулинова резистентност [13]. Точната патогенеза на тези находки е неясна, но адаптивните отговори могат да имат роля. Положителни връзки между ИТМ и трийодтиронин (Т3) и при двата пола бяха предложени по-рано [14]. Наскоро Roef et al. също така показа положителни връзки между Т3 и инсулиновата резистентност при пациенти с еутиреоидни [15].

Въпреки че има противоречиви данни за връзките между тиреоидния хормон и нивата на TSH с телесния състав, ясно е, че дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса има основната роля в регулирането на апетита. Coppola et al. показа, че NPY/AgRP невроните са изложени на T3 и T3 може да активира тези клетки и да стимулира приема на храна [16]. От друга страна се потвърждава, че мастната тъкан е жлеза, която отделя няколко молекули с множество метаболитни функции. Този преглед предполага сложно взаимодействие между хормоните на щитовидната жлеза и адипоцитокините.

2. Лептин

Лептинът е 167-аминокиселинен анорексигенен хормон, получен от адипоцити, който е продукт на затлъстял (ob) ген, разположен в седма хромозома. Основно място за производство на лептин е бялата мастна тъкан, но тя може да бъде произведена и от други тъкани като плацента, яйчник, млечни епителни клетки, хипофиза, стомах и черен дроб също [17]. Лептиновият рецептор (Ob-RL) е член на семейството цитокинови рецептори от клас 1, който се кодира от db ген и се експресира в черния дроб и други периферни органи освен преобладаващо хипоталамусната експресия [18, 19]. Добре известно е, че лептинът участва в отговор на гладно. Генетичният дефицит на лептин или неговия рецептор причинява затлъстяване и асоцииран със затлъстяването захарен диабет [20]. Механизмът на ефекта на лептина върху апетита и консумацията на енергия не се дължи само на централната нервна регулация. Орексигенните пептиди се регулират надолу, а анорексигенните пептиди се регулират нагоре от лептина [21]. Освен това лептинът повишава нивата на хормоните на щитовидната жлеза [22].

Лептинът има както остри, така и добре известни дългосрочни ефекти върху метаболизма [23]. Тъй като засяга метаболизма на щитовидната жлеза чрез непреки ефекти, той може също да повлияе на оста на щитовидната жлеза по остър начин. Приложението на лептин обръща потиснатото на гладно потискане на оста хипоталамус-хипофиза-щитовидна жлеза на централно ниво чрез регулиране на експресията на TRH в хипоталамуса [24]. Ortiga-Carvalho et al. показа, че лептинът има стимулиращ ефект върху освобождаването на TSH in vivo [25]. Също така се препоръчва директен стимулиращ ефект на лептина върху тироксин (Т4), освободен от щитовидната жлеза [26]. Лептинът регулира централната и периферната йодотиронин дейодиназна активност и превръщането на Т4 в Т3 [27]. Доказано е, че приложението на лептин предотвратява промените в серумните концентрации на Т3 и Т4 на гладно. Araujo и сътр. демонстрира, че приложението на лептин възстановява дейността на дейодиназа 1 при плъхове [28]. Boelen et al. съобщава, че повишената на гладно D3 иРНК на гладно при прилагане на лептин възстановява повишената чернодробна експресия на D3 на гладно независимо от серумните концентрации на тиреоиден хормон [29]. Лептинът също така увеличава централно активността на D2 и води до повишаване на T3 [30]. Така че лептинът може да има роля в патогенезата на синдрома на еутиреоидния болен.

Освен TSH стимулира секрецията на лептин чрез директен ефект върху адипоцитите, вероятно чрез TSH-рецептори на повърхността на адипоцитите. Положителната връзка между лептина и TSH може да бъде причинена от този пряк ефект на TSH върху секрецията на лептин от адипоцитите [31].

Изглежда, че серумните хормони на щитовидната жлеза влияят и на нивата на лептин. Проучвания in vivo и in vitro при плъхове установяват, че повишеният серумен Т3 води до лишаване в експресията на лептин mRNA при нива на бяла мастна тъкан и серумен лептин [32].

Roef и сътр. демонстрира връзки между нивата на свободния тиреоиден хормон и телесния състав и метаболитните параметри в популация от здрави мъже с еутиреоидна жлеза [15]. В тяхното проучване нивата на хормоните на щитовидната жлеза са силно свързани с индексите на затлъстяване и се наблюдават отрицателни асоциации с параметрите на мускулатурата. Те предположиха, че ефектите на телесните мазнини върху нивата на хормоните на щитовидната жлеза могат да бъдат обяснени чрез тироксин-свързващ глобулин, но след корекция за TBG; телесният състав и метаболитните параметри все още са свързани. Наблюдава се положителна връзка между лептина или мастната маса и съотношението на FT3 към FT4. Серумните нива на TSH също са свързани с нивата на лептин, но не и с телесния състав. Както хормоните на щитовидната жлеза, така и лептинът си влияят взаимно и могат да регулират телесния състав и метаболизма чрез сложни механизми.

Предполага се също, че лептинът и неговите рецептори имат роля в патогенезата на рака на щитовидната жлеза. Лептинът регулира множество сигнални пътища при различни видове рак. JAK2/STAT3 рецепторът е тирозин киназен рецептор и може да активира тирозин киназа JAK2 [33]. Лептинът стимулира пътя на фосфатидилинозитид 3-киназите (PI3 K) и активирането на AKT причинява експресията на протеини, което води до клетъчна пролиферация и инхибиране на апоптозата [34].

В скорошно проучване имунохистохимичното оцветяване с антитела срещу лептинов рецептор върху проби от PTC тумор демонстрира, че експресия на Ob-R протеин е открита в 80% от пробите. Експресията на лептинов рецептор е свързана с по-напреднала възраст, по-голям размер на тумора, екстратиреоидно удължаване, метастази в лимфните възли и напреднал туморен стадий, така че в обобщение са наблюдавани агресивно поведение на PTC и лошо оцеляване на заболяването [35].

Akinci et al. [36] показа, че пациентите с PTC имат значително по-високи нива на лептин в сравнение със здрави индивиди. В тяхното проучване тоталната тиреоидектомия причинява намаляване на серумните нива на лептин във всички подгрупи на ИТМ. Така че лептинът също може да има роля в патогенезата и прогнозата на рака на щитовидната жлеза.

3. Грелин

Грелинът е ацилиран 28-аминокиселинен пептиден хормон и лиганд на рецептор на секретагога на растежния хормон (GSH-R) [37]. Първо беше изолиран от стомаха на плъхове. Невроендокринните клетки на стомашната лигавица са основното място на секреция, но също така хипоталамусът, хипофизата, панкреасът, бъбреците, червата, плацентата и други тъкани могат да произвеждат грелин [38]. Известно е, че грелинът регулира енергийния баланс, апетитното поведение и термогенезата и стимулира освобождаването на GH в дъгообразното ядро ​​на хипоталамуса, където също се изразяват NPY- и AgRP [39–41]. Предполага се, че регулаторните ефекти на грелина върху апетита се дължат на активиране на NPY [42]. При гладуване и други катаболни условия нивото на грелин се увеличава, а също така интравенозното приложение на грелин стимулира апетита [43, 44]. Грелин е физиологичен антагонист на лептина; води до затлъстяване и затлъстяване, така че при затлъстели пациенти нивата на грелин също намаляват.

Демонстрирано е, че GHS-R иРНК и грелин присъстват и в щитовидната жлеза [45]. Някои проучвания показват, че нивата на грелин намаляват при хипертиреоидизъм в сравнение с еутиреоидното състояние и се връщат към нормалните граници след лечение на хипертиреоидизъм [46]. Субклиничният хипертиреоидизъм не е свързан с промени в нивата на грелин [47]. В проучване на плъхове хипертиреоидизмът е свързан с намалени серумни нива на грелин и повишена имунореактивност на грелин на стомашната лигавица [48]. Механизмът на това намаляване на грелина не е ясен и се предполага, че хиперинсулинемията при хипертиреоидизъм или излишъкът на щитовидния хормон могат да имат роля.

Съобщава се също, че хипотиреоидизмът е свързан с повишени нива на грелин. В скорошно проучване грелинът има стимулиращ ефект върху fT4 секрецията in vivo [49]. От друга страна някои изследователи съобщават за нормални нива на серумен грелин при хипотиреоидизъм [50]. Altinova et al. демонстрира, че нивата на грелин са по-ниски при пациенти с тиреоидит на Хашимото в сравнение със здравите индивиди [51]. Титрите на тиреоидните пероксидазни антитела са свързани с по-ниски концентрации на грелин. Предполага се, че съвпадението на атрофичен гастрит с автоимунно заболяване на щитовидната жлеза може да бъде причина за намаленото производство на грелин от стомашни клетки при тези пациенти [52].

Изследване на общия брой тиреоидектомирани пациенти за рак на щитовидната жлеза, прилагането на рекомбинантен TSH предизвиква независимо потискане на серумните нива на грелин и изследователите предполагат, че TSH може да има стимулиращ ефект върху секрецията на грелин в стомашната лигавица [53]. Но нито едно от изследванията не измерва точно количествения прием на храна и връзката му с грелин.

Данните за експресията на грелин в нормална човешка щитовидна жлеза са противоречиви, но връзката между рака на щитовидната жлеза и грелина вече се предполага от някои автори. В човешката щитовидна жлеза С клетките изглежда са отговорни за производството на грелин. Raghay et al. [54] демонстрира, че има имунореактивност на грелин при всички видове диференцирани тумори на щитовидната жлеза, но друго проучване не подкрепя това откритие, тъй като нивата на грелин в щитовидната тъкан са по-ниски при папиларен карцином на щитовидната жлеза в сравнение с нормалната щитовидна жлеза [55]. Предполага се, че връзката между концентрациите на грелин в тъканите и рака на щитовидната жлеза може да се обясни с in vitro антипролиферативни ефекти на грелин [56]. Въпреки това, Morillo-Bernal et al. наскоро демонстрира, че грелинът засилва индуцираната от TSH клетъчна пролиферация и има стимулиращ ефект при експресия на тироглобулин, тироидна пероксидаза и натриев йод транспортиращи гени при тироцити на плъхове [57].

4. Обестатин

Обестатинът е друг новоописан адипоцитокин, който е свързан с грелин пептид. Основното място на неговото изразяване е стомахът. Смята се, че обестатинът няма никаква активност сам по себе си [58]. Ефектите му върху телесния състав обаче все още не са ясни. Връзката между заболявания на щитовидната жлеза и нивата на обестатин рядко е проучена. Kosowicz и колеги демонстрират, че хипотиреоидизмът е свързан с висок, а хипертиреоидизмът е свързан с ниски нива на обестатин [59]. Gurgul et al. установи положителна връзка между нивата на TSH, грелин и обестатин при хипотиреоидизъм и предположи, че обестатинът може да бъде модулираща молекула [60].

5. Висфатин

Висфатинът е висцерален мастен адипоцитокин, наричан също като фактор за повишаване на колонията преди В-клетките. Това е голям протеин и неговият ген е локализиран в хромозома 7. Факторът за повишаване на колонията на пре-В клетки е демонстриран първо като продукт на левкоцитите в периферната кръв [61]. Освен това се съобщава, че молекулата се експресира в мастна тъкан [62].

Висфатинът е инсулиномиметична молекула и има важна роля в диференциацията на адипоцитите [63]. Положителна корелация между нивата на висфатин и затлъстяването е демонстрирана по-рано. Смята се, че излишъкът на висфатин при затлъстяване е резултат от активирането на макрофагите на мастната тъкан [64]. Сега обаче е ясно, че макрофагите на мастната тъкан, хепатоцитите и скелетните мускули също могат да експресират висфатин [65–67].

Тъй като се предполага, че висфатинът има провъзпалителни ефекти и се наблюдава повишаване на серумните нива при автоимунни заболявания [68], промените в нивата на висфатин при нарушения на щитовидната жлеза също се дължат на имунологичните механизми. Предполага се, че висфатинът може да активира IL-6, а също така IL-6 може да стимулира експресията на ген на висфатин [69].

При пациенти с болест на Грейвс е установено, че нивата на висфатин са повишени и положително корелират със серумните Т3 и FT4 [70]. От другата страна MacLaren et al. демонстрира, че Т3 може да регулира експресията на висфатин иРНК в адипоцити [71]. Han et al. съобщават, че както хипер-, така и хипотиреоидизмът са свързани с по-високи нива на висфатин в сравнение с еутиреоидни пациенти, и те подчертават, че натрупването на висцерална мазнина е показател за инсулинова резистентност, а нивата на висфатин в плазмата могат да се определят чрез повишена експресия на иРНК на висфатин във висцералната мазнина [72] . Друга хипотеза е защитната експресия на висфатин от сърдечно-съдовата система при хипер/хипофункция на щитовидната жлеза [73].

Ozkaya и сътр. съобщава, че са установени ниски нива на висфатин при пациенти с хипертиреоидна жлеза в сравнение с хипотиреоидната и контролната група [74]. Тяхното проучване показа, че нивата на висфатин при хипотиреоидизъм намаляват значително след лечението и се увеличават значително след антитиреоидна терапия при хипертиреоидизъм. Caixàs и сътр. установи, че нормализирането на функцията на щитовидната жлеза причинява повишаване на плазмените нива на висфатин при хипо- и хипертиреоидизъм [75]. Също така базовите серумни нива на висфатин са по-високи в сравнение с контрола както при хипер-, така и при хипотиреоидизъм. Констатациите им не подкрепят предишните доклади; те установиха, че нивото на висфатин не е свързано с възпалителни параметри и инсулинова резистентност.

6. Адипонектин

Адипонектинът е 244-аминокиселинен пептид и се секретира от мастната тъкан [76]. Той действа чрез два различни рецептора; адипонектиновият рецептор 1 (AdipoR1) се експресира предимно в мускулите, а адипонектиновият рецептор 2 (AdipoR2) се експресира предимно в черния дроб [77].

При затлъстяване и инсулинова резистентност серумните нива на адипонектин намаляват [78]. След загуба на тегло или лечение на инсулинова чувствителност се повишават и нивата на адипонектин [79]. Предполага се също така, че ниските нива на адипонектин са свързани с коронарна артериална болест [80].

Поради сходните им ефекти върху метаболизма, се смята, че хормоните на щитовидната жлеза и адипонектинът са свързани помежду си независимо от състоянието на теглото. Съобщава се, че нивата на адипонектин са по-високи при хипертиреоидизъм в сравнение с хипотиреоидизъм или еутиреоидизъм, съответно [81, 82]. Обратно Santini et al. и Iglesias et al. съобщава, че нивата на адипонектин не се различават значително при хипертиреоидизъм в сравнение с контролните групи [83, 84]. Altinova et al. не може да демонстрира връзка между състоянието на щитовидната жлеза и нивата на адипонектин [85]. Предполага се също така, че нивата на хормоните на щитовидната жлеза са свързани с нивата на адипонектин при здрави индивиди [86].

Предполага се, че адипонектинът има антиангиогенна и противоракова активност. Установено е, че нивата на адипонектин са по-ниски от нормалните при няколко вида рак [87–89]. Наскоро Mitsiades et al. показа, че концентрациите на адипонектин са значително по-ниски при пациенти с карцином на щитовидната жлеза в сравнение с контролната група [90]. Те демонстрираха експресия на AdipoR1 и AdipoR2 в клетъчни линии на карцином на щитовидната жлеза. Лечението с рекомбинантен адипонектин не повлиява клетъчната пролиферация или оцеляването in vitro. Резултатите от тях се дължат на ефекта на инсулиновата резистентност върху развитието на карцинома на щитовидната жлеза.

7. Резистин

Резистинът е 114-аминокиселинен полипептид, който се синтезира главно в мастната тъкан, мускулите, панкреаса и макрофагите. Смята се, че резистинът има роля в инсулиновата резистентност и затлъстяването [91]. Като провъзпалителен цитокин, резистинът също се смята, че е свързан с възпалителни заболявания независимо от инсулиновата резистентност. Връзката между заболявания на щитовидната жлеза и нивата на резистин не е добре известна. Ziora et al. описва положителна връзка между нивата на серумен резистин и FT4 при пациенти с нервна анорексия [92]. Iglesias et al. съобщава, че нивата на серумен резистин са сходни при хипотиреоидни и еутиреоидни пациенти [84]. Kaplan et al. демонстрира, че не са настъпили краткосрочни значителни промени в нивата на резистин, лептин и адипонектин при индуциран от тиреоидектомия хипотиреоидизъм в сравнение с еутиреоидното състояние [93]. Друго проучване показва положителна връзка между нивата на резистин и хормоните на щитовидната жлеза [81]. Промените в нивата на резистин от други адипоцитокини могат да бъдат причината за тези противоречиви данни за нивата на резистин и състоянието на щитовидната жлеза. Предполага се, че промените в нивата на резистин могат да действат като адаптивен механизъм при дисфункция на щитовидната жлеза.

8. Заключение

Съществува сложна взаимовръзка между адипоцитокините с щитовидната жлеза и хипофизата. Последните проучвания, изследващи връзките между функциите на щитовидната жлеза и адипоцитокините, са противоречиви поради различни характеристики на пациента, съжителстващ автоимунитет и вероятно хранителен статус. Новите адипоцитокини, които ще бъдат открити в близко бъдеще, също могат да имат връзка със заболявания на щитовидната жлеза. Също така балансът между няколко адипоцитокини, които имат роля в метаболизма на щитовидната жлеза и рак на щитовидната жлеза може да бъде по-важен. Комбинацията от тези адипоцитокини може да бъде по-полезна.

Конфликт на интереси

Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.

Препратки