Ашли Г. Уинтър

Фуджун Джао

Ричард К. Лий

Резюме

Метаболитният синдром (MetS) е нарастващ проблем за здравето в световен мащаб. Първоначално обект на интерес към сърдечно-съдови събития, клъстерът на HTN, затлъстяването, дислипидемията и инсулиновата резистентност, известен като MetS, се асоциира с редица други болестни процеси, включително андрогенен дефицит и хипогонадизъм с късно начало (LOH). Мъжете с MetS са изложени на по-висок риск от развитие на андрогенен дефицит и при тази популация се препоръчва рутинен скрининг на тестостерон (Т). Патофизиологията на андрогенния дефицит в MetS е многофакторна и се състои от възпалителни, ензимни и ендокринни нарушения. Съществуват много възможности за съпътстващо лечение на двете заболявания. Директното лечение на MetS, независимо дали чрез диета, упражнения или операция, може да подобри нивата на Т. Обратно, доказано е, че заместващата терапия с тестостерон (TRT) подобрява параметрите на MetS в множество рандомизирани контролирани проучвания (RTC).

андрогенен

Въведение

Метаболитният синдром (MetS) е многосистемно разстройство, характеризиращо се с комбинации от непоносимост към глюкоза, затлъстяване, хипертония и дислипидемия. Широката медицинска осведоменост за това състояние е дошла ръка за бързо нарастващата популация на възрастни, страдащи от затлъстяване и диабет. Първоначално свързани с рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания, компонентите на MetS са замесени в редица други болестни процеси. Изследване на мъже с MetS показва силна връзка с андрогенния дефицит при възрастни и късното начало на хипогонадизма (LOH). Този преглед има за цел да обобщи нашето сегашно разбиране за епидемиологията, патофизиологията и двойното лечение на тези заболявания.

Дефиниции

Метаболитен синдром (MetS)

Единична дефиниция на MetS не съществува. Медицинските организации са разработили диагностични критерии със специфични и различни крайни цели като прогнозиране на сърдечно-съдови събития или последващо развитие на диабет (1). Има четири основни дефиниции на MetS (Таблица 1), разработени от Световната здравна организация (СЗО) (2), Европейската група за изследване на инсулиновата резистентност (3), Панелът за лечение на възрастни от Националната образователна програма за холестерол (NCEP) -ATPIII) (4) и Групата за консенсус на Международната федерация по диабет (5). Във всички тези дефиниции има общи елементи, включително инсулинова резистентност, централно затлъстяване, хипертония и дислипидемия. За този преглед се фокусирахме върху проучвания, включващи мъже, които официално отговарят на критериите на MetS, както и мъже, засегнати с различна степен на отделни компоненти (т.е. затлъстяване).

маса 1

SourceParameters, определящи метаболитния синдром
Международна федерация по диабет [2005]Централно затлъстяване и поне 2 от следните:
Хипертония ≥130/85 mmHg или медикаментозно лечение
TG ≥150 mg/dL или медикаментозно лечение
HDL-C 0,9 ​​(мъжки); или ИТМ> 30 kg/m 2
Хипертония ≥140/90 mmHg
TG ≥1,7 mmol/L и HDL-C ≤0,9 mmol/L
Съотношение на екскреция на албумин в урината ≥20 µg/min или съотношение албумин: креатинин ≥30 mg/g

ИТМ, индекс на телесна маса; TG, триглицериди; HDL-C, липопротеинов холестерол с висока плътност.

Дефицит на андроген

Определянето на андрогенния дефицит е донякъде обезсърчаваща задача, тъй като физиологичните, патологичните и биохимичните последици от това определение са сложни и все още се развиват. За целите на този преглед андрогенният дефицит се отнася до дефицит на тестостерон (Т) и показва провал на тестисите да произвеждат Т поради или (I) увреждане на оста на хипоталамуса/хипофизата; или (II) локален дефицит на тестисите (6). От клинична гледна точка андрогенният дефицит е неразривно свързан с мъжкия хипогонадизъм, който е групата от признаци и симптоми, особено поради андрогенния дефицит или нарушеното действие на половите стероиди в ефекторните органи (6).

Мъжкият хипогонадизъм се състои от спектър от нарушения, които варират в зависимост от това кога се появява андрогенен дефицит. В контекста на MetS, това се отнася конкретно до LOH. LOH се дължи на ниските нива на андроген, започващи след пубертета и следователно не влияят върху развитието на мъжката анатомия или вторичните полови характеристики (7). Симптомите на LOH са неясни, неспецифични и често се припокриват със симптоми на стареене. Тези симптоми включват, но не се ограничават до сексуални симптоми, като ниско либидо и еректилна дисфункция, загуба на мускулна маса и костна плътност, депресия и горещи вълни (Таблица 2) (8). Поради неясния характер на тези симптоми, въпросниците обикновено са подложени на ниска специфичност (30-59%) (9). Въпреки това, в популационно проучване с 3 369 мъже, беше установено, че трите сексуални симптома на лоша сутрешна ерекция, ниско сексуално желание и еректилна дисфункция имат синдромна връзка с ниски нива на Т (10). Следователно оценката на симптомите се счита за неразделен фактор, когато се решава на кого да се извърши лабораторно Т изследване; безсимптомни, здрави мъже обикновено не отговарят на изискванията (11,12).

Таблица 2

Горещи вълни
Косопад по тялото
Умора
Депресия
Намалена костна маса
Намалена мускулна маса
Еректилна дисфункция
Загуба на либидо

Преди да обсъдите конкретни стойности, използвани за определяне на андрогенния дефицит, е важно да подчертаете сложността, свързана с Т тестването. T бионаличността е разделена на няколко части. По-конкретно, Т циркулира в четири форми: (I), здраво свързан със глобулин, свързващ половите хормони (SHBG) (

44%); (II) слабо свързан с албумин (

50%); (III) слабо свързан с кортикостероиден свързващ глобулин (CBG) (

4%) и несвързан или свободен тестостерон (FT) (

2-3%) (13). Бионаличният или активен Т се състои от свободната част в допълнение към CBG и свързания с албумин Т (13). Няма референтен диапазон за нормален Т, който е получен от кохорта мъже в репродуктивна възраст с нормална сексуална функция и плодовитост (13). T може да варира в рамките на три порядъка в популацията. Освен това, Т варира до 50% при по-младите мъже с дневни и сезонни вариации (13). Често срещаните анализи за Т имат по-малка чувствителност в ниския до ниския нормален диапазон (6).

Както при MetS, няколко организации издадоха насоки, детайлизиращи конкретните параметри, които определят андрогенния дефицит. Те включват Международното общество за изследване на застаряващите мъже (ISSAM), Международното общество по андрология (ISA), Европейският асоцииран по урология (EAU), Европейското общество по андрология (ESA) и Американското общество по андрология (ASA) ) (8,14,15). Има няколко общоприети принципа в насоките (Таблица 3). Въпреки че няма ясно изразено число, разделящо ниския общ тестостерон (TT) от нормалния TT, 12 nmol/L или 360 ng/dL, обикновено се счита за нормално, докато 8 nmol/L или 240 ng/dL е ниско. При мъже с гранична стойност се оценява FT или чрез равновесна диализа, или чрез измерване на SHBG и изчисляване на нивото на FT. Други методологии за оценка на FT се считат за ненадеждни (6,13,15).

Таблица 3

Таблица 4

Механизъм Коментар
ЛептинДиректен ефект върху лейдиговите клетки - намалено производство на Т
ВъзпалениеНарушаване на синтеза на стероидни стероиди на тестисите
Повишена активност на ароматазатаПовишена Т → конверсия на естрадиол → повишена отрицателна обратна връзка за хипоталамуса и хипофизата → хипогонадотрофичен хипогонадизъм
Намален SHBGНамален TT
Нисък SHBG независим рисков фактор за DM
Сънна апнеяПотискане на хипоталамуса и хипофизата → хипогонадотропен хипогонадизъм
Ендогенни опиоидиНамаляват LH секрецията
Тестикуларна средаПовишена температура на тестисите

Т, тестостерон; SHBG, глобулин, свързващ половите хормони; ТТ, общ тестостерон; LH, лутеинизиращ хормон.

Лептин

MetS може да повлияе на хипогонадизма чрез лептин, хормон, произведен в адипоцитите. Лептинът действа върху хипоталамуса, регулирайки приема на енергия (23). Нивата на лептин са пряко свързани с индекса на телесна маса (ИТМ) (24). Интересното е, че концентрацията на лептин варира обратно на серумната Т, дори когато се контролират ИТМ и нивата на инсулин (25). Лептинът има пряко, медиирано от рецептора действие върху лейдиговите клетки при плъхове, осигурявайки вероятен механизъм за клиничните наблюдения при хора (26). Клетките на лейдиг от плъх, инкубирани с лептин, имат значително намаление на β-HCG, медиирано производство на Т (26).

Възпаление

MetS е свързан със системно възпалително състояние, с повишени нива на IL1, IL6 и TNF-α (27,28). Възпалителните агенти засягат предимно производството на стероиди на тестисите. TNF-α инхибира стероид-медиираната транскрипция в клетките на leydig чрез NF-kB (29). IL1 инхибира медиираното от цитохром Р450 разцепване на страничната верига на холестерола в клетките на лейдиг (30).

Ароматаза

Ароматазата P450 се изразява силно в мастната тъкан и катализира превръщането на Т в естроген. Мъжете с MetS и централно затлъстяване развиват естроген-индуцирана отрицателна обратна връзка за хипоталамуса и хипофизата. Използването на инхибитор на ароматазата повишава нивото на Т при мъже със затлъстяване в няколко проучвания (31-34).

Намален глобулин, свързващ половите хормони

Доказано е, че инсулинът намалява SHBG в хепатоцитите in vitro (35). В проспективен анализ на мъже от Масачузетското проучване за стареене, по-ниските нива както на FT, така и на SHBG независимо предсказват последващ диабет. Съотношението на шансовете (OR) за диабет е 1,89 за 1 SD намаляване на SHBG [95% CI (диапазон, 1,14-3,14)]. SHBG се увеличава с възрастта, но мъжете със затлъстяване имат по-бавно коригирано възрастово увеличение на SHBG, което води до по-бърз спад на TT с възрастта (36).

Сънна апнея

Обструктивната сънна апнея (OSA) е свързана с MetS (37). Множество проучвания свързват OSA с ниски изходни нива на Т при мъжете (38,39). Изследователите наскоро установиха, че показателите за апнея, като индекс на хипопнея и процент време под SpO2 90% и 80%, са независимо свързани с намалени нива на Т (40). Проспективните данни относно ефикасността на лечението с OSA на нивата на Т са смесени. Няколко проучвания съобщават за увеличаване на Т с непрекъсната вентилация с положително налягане (CPAP) (41,42), докато други проучвания отбелязват промяна в параметрите на SHBG, пролактин или сексуална функция, независими от Т (43-45). OSA потиска хипоталамусната хипофизна ос, нарушавайки секрецията на LH и индуцирайки хипогонадотропен андрогенен дефицит (46).

Ендогенни опиоиди (изключително затлъстели)

Установено е, че при изключително затлъстели мъже опиоидният антагонист налоксон увеличава LH с 43%, което показва, че ендогенните опиоиди, открити в болестно затлъстяването, могат да допринесат за хипогонадно състояние (47).

Директен ефект върху тестикуларната среда

При мъжете със затлъстяване, свързано с MetS, нивата на Т могат да бъдат допълнително нарушени, тъй като отлагането на мазнини в долната част на корема повишава температурата на тестисите (48).

Други

Трябва да се отбележи, че редица проучвания предполагат, че андрогенният дефицит причинява MetS, а не обратно. SHIP например показа, че мъжете с ниски концентрации на TT демонстрират най-висок риск от инцидент MetS (22).

Лечение

В много лечения за свързан с MetS андрогенен дефицит липсват данни за ефикасност от рандомизирани контролирани проучвания (RCT). Сравняването на съществуващи проучвания може да бъде трудно, тъй като определенията, популациите пациенти и целите на лечението са разнородни. Има два основни начина за категоризиране на леченията: (I) по който е насочен процесът на заболяването, или MetS, или андрогенен дефицит директно; (II) нехирургични срещу хирургични интервенции.

Модификация на поведението

Редица RCT са оценили ефекта от загубата на тегло върху нивата на андроген (48-53). Резултатите са противоречиви; някои проучвания демонстрират нарастване на Т при нискокалорична диета (52,53), докато други не показват промяна (48,49,51). Неотдавнашен мета-анализ установи, че загубата на тегло подобрява TT при затлъстели мъже (P Corona G, Mannucci E, Forti G, et al. Хипогонадизъм, ED, метаболитен синдром и затлъстяване: патологична връзка, поддържаща сърдечно-съдовите заболявания. Int J Androl 2009; 32: 587-98. [PubMed] [Google Scholar]