Ки-Су Канг

Катедра по педиатрия, Медицински факултет на Националния университет в Чеджу, Чеджу, Корея.

Резюме

Деца с нарушена чернодробна функция често могат да бъдат наблюдавани в амбулаторни клиники или стационари. Повечето от тях имат респираторно заболяване или гастроентерит от вирусна инфекция, придружаваща треска. Понякога може да се появи хепатит от вируси, причиняващи системна инфекция, и са необходими скринингови тестове. При пациенти с жълтеница тестовете за диференциална диагноза и подходящо лечение са важни. В случай на дете с хепатит В вирусна инфекция вертикално от хепатит В повърхностна антигенна майка, важността на разпознаването на имунния клирънс не може да бъде преувеличена за решението на времето да започне лечението. Ранната диагностика променя съдбата на дете с болест на Уилсън. Така че, скрининговият тест за заболяването не трябва да се пропуска. Безалкохолната мастна чернодробна болест, която се открива главно при затлъстели деца, е нов силен кандидат, предизвикващ анормална чернодробна функция. Мускулната дистрофия е представително заболяване, имитиращо чернодробна дисфункция. Въпреки че мускулната дистрофия е прогресивно разстройство и ранната диагностика не може да промени съдбата на пациентите, ще бъде по-добре да се избегне вината на родителите за забавена диагноза.

ВЪВЕДЕНИЕ

Често виждаме деца с нарушена чернодробна функция в детските амбулатории [1]. Децата имат променливи оплаквания, като случайно откриване на анормален тест за чернодробна функция при рутинен здравен преглед в тяхното училище и съмнение за жълтеница или хепатомегалия при дисфункция на хепатобилиарната система. Понякога трябва да идентифицираме възможността за чернодробна дисфункция при някои деца, на които са били предприети дългосрочни лекарства за лечение на някакво неразрешимо заболяване. По време на растежа на деца, които имат хронична инфекция на вируса на хепатит В (HBV), причинена от вертикална инфекция, чернодробно увреждане може да възникне без хепатобилиарни симптоми. Напоследък, тъй като детското затлъстяване се е увеличило, чернодробната дисфункция може да придружава затлъстяването.

По-често хоспитализираните деца развиват анормална чернодробна функция. Трябва да открием кои чернодробни функции са ненормални при деца, за които е позволено да бъдат диагностицирани или лекувани поради основните си хепатобилиарни симптоми. Променливото фебрилно заболяване, причинено от вирусна или бактериална инфекция при деца, често е придружено от някаква чернодробна дисфункция.

ОСНОВНО РАЗБИРАНЕ ЗА ЧЕРНИЯ ЧЕРЕН

В кратък преглед на анатомията на черния дроб той традиционно се разделя на четири дяла, отдясно, отляво, опашчен и квадратен лоб. Според номенклатурата на Куно често се използва разделянето на черния дроб на 8 сегмента. Черният дроб е разделен на десен и ляв лоб по линията между жлъчния мехур и долната куха вена. Всеки лоб е разделен на 2 под-лоба, а всеки под-лоб на 2 сегмента. Това разделя черния дроб на 8 сегмента по часовниковата стрелка от опашния лоб [2]. Кръвното и кислородното снабдяване на черния дроб се приписва на порталната вена от горната куха вена и чернодробната артерия от сърцето. Докато порталната вена доставя 70% кръв и 40% кислород, чернодробната артерия е отговорна за 30% кръв и 40% кислород [2]. Пътят на екскрецията на жлъчката от черния дроб до дванадесетопръстника е общият чернодробен канал. Порталната вена, чернодробната артерия и общият чернодробен канал са тройни структури на porta hepatis. Във вътрешната структура на черния дроб porta hepatis е свързан с порталния тракт, един от трите компонента на чернодробната лобула [2,3].

Ядрената структура на чернодробната хистология е чернодробна лобула с шестоъгълна форма [2,3]. Централната вена и порталният тракт са разположени в центъра и съответно в три ъглови точки на чернодробната лобула. Чернодробните клетки съставят три групи [3,4]. Първата е паренхимните клетки, състоящи се от хепатоцити и епители на жлъчните пътища. Втората е синусоидални клетки, включително чернодробните синусоидални ендотелни клетки и Kupper клетки (чернодробни макрофаги). Третата е перисинусоидалните клетки, състоящи се от чернодробни звездни клетки и ямкови клетки.

Основните функции на черния дроб са синтеза на протеини, метаболизма на билирубина, свързан с производството на жлъчка, метаболизма на въглехидратите и метаболизма на мазнините [5]. Важни протеини, отделяни след синтеза в черния дроб, са както в Таблица 1 [5].

маса 1

Някои серумни протеини, произведени от черния дроб

теста

Адаптирано от Roy-Chowdhury и Roy-Chowdhury. Чернодробна физиология и енергиен метаболизъм. Таблица 72-1. В: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Стомашно-чревни и чернодробни заболявания на Sleisenger и Fordtran. 9-то изд. Филаделфия: Elsevier Saunders, 2010: 1215. Разрешението от Elsevier Limited е дадено на автора [5].

ОСНОВНИ ИЗПИТВАНИЯ ЗА ФУНКЦИЯ НА ЧЕРЕН ДЪРВЪР

За да се оцени степента на чернодробно увреждане или чернодробно заболяване, най-често срещаните „тестове за чернодробна функция“ са аспартат аминотрансфераза (AST) и аланин аминотрансфераза (ALT). Но те представляват „чернодробни биохимични тестове“, а не тестове за известните функции на черния дроб.

Най-полезният биохимичен тест за откриване на чернодробно заболяване е стандартният тест на батерията. Тестът се състои от общ билирубин, албумин, протромбиново време и серумни ензими. Обикновено се измерват серумни ензими, които включват AST, ALT и алкална фосфатаза (ALP). Гама глутамил транспептидаза (GGTP) и 5'-нуклеотидаза (5'NT) се измерват от време на време [6].

Билирубин

Общият билирубин варира нормално от 1,0 до 1,5 mg/dL и намалява до нивото от 0,2 до 0,9 mg/dL при 95% от населението. Нормалната стойност на индиректния билирубин е 0,8 до 1,2 mg/dL. Нормалната горна граница на директен билирубин е 0,3 mg/dL. Дори малко повишаване на директния билирубин означава възможност за увреждане на черния дроб. При пациенти с жълтеница, съотношението на директния билирубин към общия билирубин не диференцира обструктивната жълтеница от чернодробната паренхимна жълтеница. Съотношение над 20% традиционно означава холестаза при деца. Степента и продължителността на хипербилирубинемията не е прогностичен фактор за чернодробно заболяване. Но колкото по-висок е серумният билирубин, толкова по-дълбока е тежестта на чернодробното увреждане.

Аминотрансфераза

В миналото серумните аминотрансферази са се наричали трансаминази. Това е най-чувствителният маркер за остро чернодробно увреждане. AST и ALT катализират а-амино групата на L-аспарагинова киселина и аланин, съответно, за да преминат към а-кето групата. AST, който преди се наричаше серумна глутаминова оксалоцетна трансаминаза, се намира в цитозола и митохондриите на клетките. Най-често се разпространява в сърдечния мускул, последван от скелетните мускули, бъбреците, мозъка, панкреаса, белите дробове, левкоцитите и еритроцитите. ALT, който преди се наричаше серумна глутаминова пирувична трансаминаза, е цитоплазмен ензим и съществува най-често в хепатоцитите. Така че, това е по-специфичен маркер за оценка на чернодробно увреждане, отколкото AST. Нормалната стойност на ALT обикновено е под 30 U/L при мъжете и по-малко от 19 U/L при жените. Но стойността зависи от лабораториите.

Алкална фосфатаза

Повечето серумни ALP се произвеждат в черния дроб и костите. Нормалната стойност на ALP зависи от възрастта. Юношите имат два пъти по-високо ниво от възрастните. Разликата между юноши и възрастни изглежда се дължи на растежа на костите. Високото ниво на ALP, когато се установи повишаване на GGTP и 5'NT, трябва да произхожда от черния дроб, а не от костта.

Гама глутамил транспептидаза

GGTP е върху клетъчната мембрана на черния дроб (хепатоцити и клетки на жлъчните пътища), бъбреците, панкреаса, далака, сърцето и мозъка и др. Високата концентрация на серумен GGTP има ограничение за клинична употреба; защото въпреки че чувствителността е висока, специфичността е ниска при хепатобилиарни заболявания. Увеличението на GGTP може да бъде установено при пациенти, приемащи фенитоин и барбитурати.

5'-нуклеотидаза

5'-NT се свързва с каналикуларен сред хепатоцитите и синусоидална плазмена мембрана, съседни на хепатоцитите. Функцията на 5'NT не е добре известна. 5'NT съществува в тънките черва, мозъка, сърцето, кръвоносните съдове и панкреаса. Нормалната стойност на серума 5'NT се увеличава с остаряването. 5'NT, както и GGTP, се използва само за диференциална диагноза на високо серумно ниво на ALP.

Албумин

Албуминът е най-важният плазмен протеин по отношение на количеството. Той е отговорен за 75% от плазменото колоидно осмотично налягане и се синтезира само в хепатоцитите. Когато загубата на албумин се случи бързо, черният дроб може да направи 2 пъти повече от обичайното производство. Полуживотът на албумина е от 14 до 20 дни. Последното място на разрушаване не е известно. Синтезът на албумин се регулира от хранителния статус, осмотичното налягане, системното възпаление и концентрацията на хормони в кръвта. Следователно, когато се открие хипоалбуминемия, диференциалната диагноза трябва да включва дисфункция на живите клетки, ентеропатия, губеща протеини, нефротичен синдром, хронично системно възпаление и дисбаланс на хормона.

Дългият полуживот на албумин е причина за ниска използваемост на чернодробната синтетична функция, когато се е развило остро чернодробно увреждане. При хронично чернодробно заболяване или чернодробна цироза; албуминът обаче е отличен маркер за синтетичната функция на черния дроб.

Протромбиново време

Всички фактори на коагулацията, с изключение на фактор VIII, се синтезират в черния дроб. Протромбиновото време измерва външния път на хемосатазата. Фактори II, V, VII и X са фактори на съсирването, участващи в производството на протромбин. Удължаването на протромбиновото време може да възникне от други чернодробни заболявания, освен чернодробна синтетична дисфункция. Недостигът на витамин К и разпространената вътресъдова коагулация са представителни причини за удълженото протромбиново време. Измерването на протромбиновото време е най-полезно при пациенти с остро чернодробно заболяване. За разлика от серумния албумин, протромбиновото време може да оцени действителната чернодробна синтетична функция. Протромбиновото време също е ценен прогностичен фактор за чернодробна недостатъчност.

БОЛЕСТИ, ПРИЧИНЯВАЩИ ДИСФУНТИРАНЕ НА ЧЕРНИЯ ЧЕРЕН

Когато възникне чернодробна дисфункция, най-честата лабораторна находка е повишаване на AST и ALT, представител на серумния ензим, свързан с увреждане на черния дроб [1,7]. Ненормалните нива на AST и ALT понякога се придружават от холестатична жълтеница при променливи чернодробни заболявания. Без увеличаване на AST и ALT; обаче може да се появи само жълтеница [8]. Заболяванията с абнормен метаболизъм на билирубина се класифицират на два типа, като конюгирана хипербилирубинемия и неконюгирана хипербилирубинемия без хепатит. Първите включват синдром на Gilbert и Crigller Najjar тип I и II. Последният съдържа синдром на Ротор и синдром на Дъбин-Джонсън.

Прегледът ще се фокусира върху заболявания с повишен AST и ALT (Таблица 2) [1]. Представителната болест е хепатит, причинен от вирусна инфекция, като хепатотрофни вируси и други вируси, индуциращи системна фебрилна инфекция [1]. Освен хепатит, причинен от вирусна инфекция, има хепатит, причинен от бактериален сепсис или паразитна инфекция. Други заболявания са автоимунен хепатит, метаболитно чернодробно заболяване, като болест на Уилсън, токсичен хепатит, причинен от лекарства, холестатичен хепатит от анатомични проблеми на хепатобилиарната система и идиопатичен хепатит, причинен от неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) на затлъстели деца.

Таблица 2

Причини и диференциална диагностика на хепатит при деца

HAV: вирус на хепатит А, HBV: вирус на хепатит В, HCV: вирус на хепатит С, HDV: вирус на хепатит D, HEV: вирус на хепатит Е, SLE: системен лупус еритематозус, JRA: ювенилен ревматоиден артрит. Променено от Yazigi и Balistreri. Вирусен хепатит. Таблица 350-2. В: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme lll JW, Schor NF, Behrman RE, eds. Нелсън учебник по педиатрия. 19-то изд. Филаделфия: Elsevier Saunders, 2011: 1394. Разрешението от Elsevier Limited е дадено на автора [1].

Вирус на хепатит А

Във вътрешната зона разпространението на инфекцията с вируса на хепатит А (HAV) показва няколко огнища от втората половина на 90-те години на миналия век и значително нарастване от 2000 г. насам [9-11]. Възможността за среща с пациентите се увеличава в амбулаторните клиники. По-ранното дете може да е малко болно, без жълтеница. За разлика от това, по-голямото дете и възрастните видно се оплакват от хепатобилиарни симптоми [9,11]. Симптомите включват висока температура, анорексия, гадене, повръщане, умора и жълтеница. Типичните симптоми могат да продължат от 1 до 2 седмици. AST, ALT, билирубин, ALP, 5'NT и GTTP стават над нормалните граници. Заболяването може лесно да бъде потвърдено от положително анти-HAV антитяло (имуноглобулин М [IgM]). ALT бързо се увеличава до върха, преди развитието на симптомите. От този момент започват симптоми като жълтеница. След това ALT постепенно намалява и се нормализира, когато жълтеницата изчезне.

Вирус на хепатит В

Положителният процент на повърхностния антиген на хепатит В (HBsAg) в училищна възраст, роден преди въвеждането на HBV ваксина, е бил 3,2% през 1988 г. Но процентът е намалял до 0,9% в проучване (област Сеул, 1995) на родени бебета и малки деца след въвеждането на ваксината [12,13]. Понастоящем домашните деца в предучилищна възраст имат 70% до 80% от положителните повърхностни антитела срещу хепатит В (HBsAb). Положителните нива на HBsAg са 0,4% за 20-те години и 0,2% при юношите [14]. Но понякога можем да срещнем деца с HBV инфекция в амбулаторни клиники.

Най-често срещаният път на предаване на HBV в детска възраст е вертикалната инфекция от HBsAg позитивна майка [15]. Над 90% от вертикално заразените деца развиват хронична HBV инфекция. В естествената им история промяната от фаза на имунен толеранс към фаза на имунен клирънс се наблюдава при 15% от пациентите преди 20-годишна възраст [16]. Фазата на имунен толеранс е период на нормални AST, ALT, положителен HBeAg и висока концентрация на HBV ДНК в серума. Фазата на имунния клирънс означава период на повишени AST, ALT, положителен HBeAg и намаляваща концентрация на HBV DNA. Във фазата на имунния клирънс средната стойност на AST и ALT може да се увеличи 3 до 4 пъти над тази на фазата на имунен толеранс [15,17].

Хепатит, причинен от друга вирусна системна инфекция

Често можем да видим заболяването при деца с вирусна респираторна инфекция и вирусен гастроентерит [1]. Болестта обикновено е придружена от висока температура. Повечето пациенти нямат други чернодробни дисфункции, с изключение на повишени AST и ALT. Рядко могат да се видят AST и ALT от 10 до 20 пъти по-високи от нормалните стойности. В този случай може да отнеме от 6 до 12 месеца, докато ензимите се нормализират. Вирусите могат да бъдат идентифицирани, като се използва полимеразна верижна реакция за респираторна инфекция или гастроентерит. Може да възникне хепатит, причинен от цитомегаловирус или вирус на Epstein bar и т.н., и тестовете за идентифициране на тези вируси са необходими [1].

Болест на Уилсън

Болестта на Уилсън е автозомно-рецесивно генетично заболяване, което се причинява от затрудненото отделяне на мед в жлъчния канал от чернодробната клетка и е придружено от чернодробно и неврологично заболяване [18]. Домашното разпространение на децата е приблизително 1 на 37 000 души. В Източна Азия, включително Корея, най-честата мутация е R778L (Arg778Leu) на гена ATP7B [19]. Болестта обикновено не показва нарушена чернодробна функция до 5-годишна възраст. И така, повечето пациенти посещават амбулаторни клиники с нарушена чернодробна функция при здравния преглед на началното или средното училище. По-специално, когато братя и сестри с нарушена чернодробна функция посещават клиниката заедно, лесно можем да подозираме болестта на Уилсън. При повечето пациенти не се откриват други чернодробни дисфункции, различни от повишени AST и ALT. Скрининговият тест е мярката за серумен церулоплазмин. Ако стойността е под 20 mg/dL, трябва да се направи потвърждаващият тест. Пациентите трябва да приемат лекарства за болестта на Уилсън през целия живот. За щастие, ако заболяването се диагностицира, преди да бъде придружено от неврологично усложнение, повечето пациенти могат да поддържат здравето си през целия живот. По-ранната диагноза за болестта на Уилсън може да предотврати тежко неврологично усложнение. Следователно подозрението и диагностиката са от решаващо значение за болестта на Уилсън.

Безалкохолна мастна чернодробна болест

Повечето NAFLD се откриват при затлъстели деца. Yang et al. [20] съобщават, че 33 от 111 деца с NAFLD имат повишени чернодробни ензими и неалкохолен стеатохепатит. По този начин децата със затлъстяване, посещаващи клиники, имат склонност да имат нарушена чернодробна функция. Други анормални чернодробни функции са редки, с изключение на повишени чернодробни ензими. Ако навиците за диета, упражнения, живот и ум се управляват по подходящ начин, затлъстяването ще бъде подобрено и последвано от нормализиране на чернодробната функция.

Болести с абнормен метаболизъм на билирубина

Болестите, които имат само жълтеница, без повишени чернодробни ензими, се разделят на две групи [8]. Едната е болестта с повишен индиректен билирубин. Те включват синдром на Gilbert и Crigller Najjar тип I и II. Друго е заболяването с повишен директен билирубин. Това включва синдром на Ротор и синдром на Дъбин-Джонсън.