Резюме:
Общ преглед

Затлъстяването е основен рисков фактор за развитието на диабет тип 2; 1–3 освен това, наличието на затлъстяване при диабет тип 2 е свързано с повишен риск от съдови усложнения, свързани с разстройството. 4,5 По-голямата част от пациентите са с наднормено тегло или затлъстяване при диагностициране на диабет тип 2. Последните клинични проучвания демонстрират, че прогресирането до диабет при пациенти със затлъстяване с нарушен глюкозен толеранс може да бъде предотвратено чрез намаляване на теглото и повишени нива на физическа активност. 6,7 За пациенти, които са развили диабет тип 2, умишлената загуба на тегло има много потенциални ползи, включително подобрен метаболитен контрол и намалена нужда от антидиабетни лекарства. 8–10

лечение

Статия:

Едно от предизвикателствата при използването на антидиабетна терапия при пациенти със затлъстяване или с наднормено тегло е перспективата за значително ятрогенно наддаване на тегло при много широко използвани класове лекарства. Тъй като интервенциите в начина на живот, включително загуба на тегло, обикновено са много трудни за постигане и/или поддържане, практикуващият често остава с малко възможности, когато се опитва да избегне неблагоприятните ефекти на антидиабетната терапия, които са контрапродуктивни на усилията, насочени към загуба на тегло.


Едно от предизвикателствата при използването на антидиабетна терапия при пациенти със затлъстяване или с наднормено тегло е перспективата за значително ятрогенно наддаване на тегло при много широко използвани класове лекарства. Тъй като интервенциите в начина на живот, включително загуба на тегло, обикновено са много трудни за постигане и/или поддържане, практикуващият често остава с малко възможности, когато се опитва да избегне неблагоприятните ефекти на антидиабетната терапия, които са контрапродуктивни на усилията, насочени към загуба на тегло.

Новите класове антидиабетни агенти имитират или усилват дейностите на инкретиновите хормони, включително инжекционните глюкагоноподобни пептид-1 (GLP-1) миметици и оралните инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4). Тези лекарства имат предимства за глюкозозависима секреция на инсулин, потискане на секрецията на глюкагон, инхибиране на изпразването на стомаха и намаляване на апетита. 11-14 Те са ефективни при понижаване на гликозилирания хемоглобин (HbA1c) и са свързани или със загуба на тегло (GLP-1 миметици), или с неутралност на теглото (перорални DPP-4 инхибитори). По този начин тези лекарства обещават да бъдат полезни при пациенти със затлъстяване/наднормено тегло с диабет тип 2.

Нов агент против затлъстяване, селективният антагонист на канабиноидните рецептори римонабант, е ефективен при намаляване на теглото и подобряване на редица метаболитни дефекти при пациенти с диабет тип 2. Такива нови агенти трябва да подобрят способността ни да лекуваме пациенти с наднормено тегло или затлъстяване. Ефекти на традиционните орални антидиабетни средства върху телесното тегло

Едновременното приложение на метформин с инсулин има потенциал да намали свързаното с инсулина наддаване на тегло. 31 Механизмите на неутралност на теглото или загуба на тегло, свързани с метформин в този контекст, не са напълно разбрани. Предложенията включват намаляване на хиперинсулинемия, намален риск от хипогликемия и следователно по-ниска консумация на калории или намален прием на храна в резултат на добре разпознатите нежелани реакции на стомашно-чревния тракт (GI) на лекарството; те често включват степен на анорексия.

Като цяло тези характеристики на метформин го правят предпочитана терапия за пациенти със затлъстяване с диабет тип 2. Употребата на лекарството обаче е ограничена от риска от лактатна ацидоза - рядко състояние, но свързано с висок процент на фатални случаи. Поради тази причина метформинът е ограничен до пациенти с бъбречна функция, достатъчна за избягване на натрупването на лекарства и е противопоказан при пациенти със сърдечна или дихателна недостатъчност (напр. Застойна сърдечна недостатъчност (СНС)), други състояния, свързани с хипоксия или намалена перфузия, чернодробна дисфункция, алкохолизъм или анамнеза за метаболитна ацидоза. 16–18 Употребата на метформин също е ограничена от високата честота на GI неблагоприятни ефекти; по-малка част от пациентите не могат да понасят метформин при по-високи дози, докато малцинството не може да понася лекарството при всяка доза.

Адаптиран от Byetta PI. 44

Лираглутидът е ацилиран GLP-1 миметик в развитие, който има период на полуживот, достатъчно дълъг, за да позволи подкожно дозиране веднъж дневно. В скорошно 14-седмично проучване при пациенти със затлъстяване, лираглутид веднъж дневно значително намалява HbA1c при дози от 0,65, 1,25 и 1,9 mg (1,7% намаление при най-високата доза); терапията с лираглутид е свързана с дозозависимо намаляване на телесното тегло от 3,0 kg при най-високата доза в сравнение със загуба от 1,2 kg при плацебо. 45 GI неблагоприятни ефекти са често срещани, но изглежда намаляват с течение на времето. DPP-4 инхибитори - ситаглиптин, вилдаглиптин
От различните перорални DPP-4 инхибитори в развитието ситаглиптин и вилдаглиптин са в най-напреднал стадий, f
rmer е одобрен за употреба при пациенти с диабет тип 2 през октомври 2006 г. в САЩ. И двата агента са показали, че са ефективни за намаляване на HbA1c като монотерапия и когато се добавят към терапия с метформин, SU или TZD при пациенти с диабет тип 2. 12,46–52 намаления на HbA1c обикновено варират от 0,5% до 1,1%, като по-голямо намаление се наблюдава при пациенти с по-висок изходен HbA1c.12. Сборен анализ на 1301 пациенти, приемащи лекарство, приемащи вилдаглиптин 100 mg/ден, показва намаление с 1,1% като цяло, 1,3% при пациенти с изходно ниво на HbA1c> 8,0% и 1,7% при пациенти с изходни нива> 9,0%. 12

Моделиращите проучвания показват подобрена функция на β-клетките по време на лечението с тези средства. 11–13,53,54 52-седмично изпитване за хранене показва подобрена функция на β-клетките (секреция на инсулин, измерена като супрабазална зона на Cpeptide под кривата, разделена на площ на глюкозата под кривата по време на стандартизирано хранене) на 12 седмици при пациенти, които са имали вилдаглиптин, добавен към метформин в сравнение с метформин; това подобрение се запазва в продължение на 52 седмици. 53 В друго проучване се наблюдава подобрен секреторен тонус, при което лечението повишава скоростта на секреция на инсулин при дадено ниво на глюкоза в сравнение с плацебо. 54

Изглежда, че инхибиторите на DDP-4 имат профили на странични ефекти, подобни на плацебо12 (вж. Таблица 2) и не са свързани с никакъв подчертан риск от хипогликемия като монотерапия. Например, в проучванията хипогликемията при пациенти, лекувани с вилдаглиптин, е била лека и рядка, със скорости, подобни на наблюдаваните при розиглитазон (едно събитие във всяка група в продължение на шест месеца) 51 и метформин (48; в допълнително проучване с инсулин, лечението с вилдаглиптин е свързано с намаляване на честотата и тежестта на хипогликемията в сравнение с продължаващото лечение с инсулин като монотерапия.

* Сборни данни от проучвания за монотерапия с 50 mg дневно и 100 mg qd. Адаптирано с разрешение от Nathwani A. Представено на: Американска диабетна асоциация 66-та научна сесия, Вашингтон, окръг Колумбия, 13 юни 2006 г. 60

DPP-4 инхибиторите обикновено изглеждат неутрални спрямо теглото, 12,46,49,51, въпреки че при сравнителни проучвания са наблюдавани някои значителни намаления в телесното тегло. Например, вилдаглиптин води до намаляване на теглото с 0,3 кг в сравнение с увеличение от 1,6 кг при розиглитазон; 51 сред пациентите със затлъстяване, вилдаглиптин е свързан с 1,1 кг намаление, а розиглитазон с 1,7 кг. По същия начин, 52-седмично проучване при пациенти, лекувани с метформин с неадекватен гликемичен контрол, показва, че ситаглиптин е свързан с 1,5 kg намаление в сравнение с 1,1 kg увеличение с глипизид. 12 Други потенциални ползи от тези лекарства се предполагат от значително намаляване на нежеланите реакции от страна на стомашно-чревния тракт с добавянето на вилдаглиптин към метформин в сравнение с продължаващото лечение с метформин като монотерапия. 49

Проучването RIO-Diabetes сравнява римонабант 5 mg или 20 mg с плацебо за една година при повече от 1000 пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2, които са получавали метформин (

35%). 59 Дозата от 20 mg води до намаляване на теглото с 5,3 kg и намалява HbA1c с 0,6%. При тази доза значително по-голяма част от пациентите с метаболитен синдром на изходно ниво вече не отговарят на критериите за метаболитен синдром на една година (въпреки че няма значителна разлика между римонабант и плацебо по отношение на дела на пациентите, развиващи метаболитен синдром по време на проучването) . Процентът на прекратяване е висок както при групите с римонабант, така и при плацебо във всички проучвания с RIO, което е наблюдение при някои други проучвания на лекарства срещу затлъстяване. Въпреки че процентите на прекратяване са сходни във всички групи пациенти при RIO-диабет (вж. Таблица 3), спирането поради нежелани събития е по-често при пациенти, получаващи римонабант 20 mg (15%) в сравнение с плацебо (5%); най-честите причини за прекратяване на лечението в групата с 20 mg са депресивни разстройства на настроението (11 пациенти, 3%), гадене (петима пациенти, 1,5%) и световъртеж (трима пациенти, 0,9%). Съществува загриженост относно честотата на депресия и депресивни разстройства на настроението, наблюдавани при пациенти, лекувани с римонабант; наблюдението за такива ефекти е разумно и са необходими допълнителни проучвания и опит, за да се определят количествено всички рискове, свързани с тези ефекти.

Препечатано от Scheen AJ, et al., „Ефикасност и поносимост на римонабант при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване с диабет тип 2: рандомизирано контролирано проучване“, Lancet (2006); 368: стр. 1660 - „167259, с разрешение от Elsevier.