Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Медицински факултет, Хиросаки, Аомори, Япония

инсулинова

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Медицински факултет, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Медицински факултет, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Висше медицинско училище, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по ендокринология и метаболизъм, Университет Хиросаки, Медицински факултет, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по социална медицина, Медицински факултет на Университета Хиросаки, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по социална медицина, Медицински факултет на Университета Хиросаки, Хиросаки, Аомори, Япония

Отделение по социална медицина, Медицински факултет на Университета Хиросаки, Хиросаки, Аомори, Япония

  • Макото Даймон,
  • Ая Камба,
  • Хироши Мураками,
  • Сатору Мизушири,
  • Шо Осоной,
  • Масато Ямайчи,
  • Кота Мацуки,
  • Ери Сато,
  • Хутаро Танабе,
  • Шинобу Такаясу

Фигури

Резюме

Цитат: Daimon M, Kamba A, Murakami H, Mizushiri S, Osonoi S, Yamaichi M, et al. (2017) Асоциация между серумни нива на пролактин и инсулинова резистентност при мъже без диабет. PLoS ONE 12 (4): e0175204. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175204

Редактор: Ватару Нишимура, Медицински университет Джичи, ЯПОНИЯ

Получено: 6 декември 2016 г .; Прието: 22 март 2017 г .; Публикувано: 6 април 2017 г.

Наличност на данни: Всички релевантни данни се намират в хартията и нейните поддържащи информационни файлове.

Финансиране: Тази работа беше подкрепена от Центъра за иновации от Японската агенция за наука и технологии.

Конкуриращи се интереси: Авторите са декларирали, че не съществуват конкуриращи се интереси.

Въведение

Пролактинът (PRL) е хипофизен хормон, за който е известно, че контролира започването и поддържането на лактацията [1, 2]. Тъй като обаче PRL рецепторът се експресира в различни тъкани и клетки като ендометриум, простатата, панкреатичните островчета и адипоцитите, PRL участва и в различни други физиологични функции, включително метаболизма [1, 3, 4]. Експериментални проучвания показват, че PRL има ефекти върху приема на храна, наддаването на телесно тегло и инсулиновата резистентност чрез инхибиране на производството на адипонектин и IL-6 в мастната тъкан [1, 5–7], което може да доведе до захарен диабет тип 2. От друга страна, експериментални проучвания също показват, че PRL има ефекти върху растежа на β-клетките на панкреаса и намалява прага за стимулирана от глюкоза секреция на инсулин [8–10], което показва, че PRL има защитен ефект срещу захарен диабет тип 2. Тези открития предполагат, че при хората ефектите, които PRL индуцира, могат да бъдат сложни или да варират в зависимост от различните условия.

Тъй като серумните нива на PRL се регулират по различен начин между половете [1], всяка връзка между серумните нива на PRL и други фактори трябва да се оценява отделно за всеки пол. Повечето предишни проучвания обаче са провеждани само с отделен пол [15-18, 20, 24-26]. Някои проучвания с субекти, стратифицирани въз основа на пола, показват специфична за пола връзка между серумните нива на PRL и индуцираното от глюкоза освобождаване на инсулин [27], сърдечно ремоделиране [21] и метаболитен синдром [22].

Тъй като естрогенът със сигурност има известно влияние както върху серумните нива на PRL, така и върху метаболизма на глюкозата, менопаузалният статус и фазата на яйчниковия цикъл изглеждат важни. Ние обаче не наблюдавахме менопаузалния статус и фазата на яйчниковия цикъл. Ето защо, ние тук се фокусирахме върху изследването на връзката между серумните нива на PRL във физиологичния диапазон и метаболизма на глюкозата в обща популация при мъжете.

Предмети и методи

Субекти

Изследването Iwaki е проучване за насърчаване на здравето на японци над 20-годишна възраст с цел предотвратяване на заболявания, свързани с начина на живот и удължаване на продължителността на живота. Провежда се ежегодно в района на Иваки в Хиросаки в префектура Аомори, разположен в северната част на Япония [28]. През 2014 г. в проучването на Иваки са записани 441 мъже. От тях следното беше изключено от настоящото проучване: 9 със серумни нива на PRL над 25 ng/ml, 45 с диабет и 17 с ниво на глюкоза на гладно под 63 mg/dL, за по-добра оценка на индексите на HOMA. Диабетът е определен съгласно критериите на Японското общество за диабет от 2010 г. (ниво на глюкоза в кръвта на гладно ≥ 126 mg/dL) [29]. При пациенти, чието ниво на глюкоза на гладно не е измерено, диабетът се определя като HbA1c ≥ 6,5%. Тези, които са на лекарства за диабет, също са определени като страдащи от диабет. След изключването в проучването са включени 370 индивида на възраст 52,0 ± 14,8 години.

Това проучване е одобрено от Комитета по етика на Медицинския факултет на университета Хиросаки и е проведено в съответствие с принципите, съдържащи се в Декларацията от Хелзинки. Писмено информирано съгласие беше получено от всички участници.

Клинични характеристики

Статистически методи

Клиничните характеристики са дадени като средни стойности ± SD. Статистическата значимост на разликите в стойностите на характеристиките между две групи (параметрични) и връзка между случай и контрол между групите (непараметрични) бяха оценени чрез дисперсионен анализ и съответно х 2 теста. Корелациите между серумните нива на PRL и клиничните характеристики, включително HOMA индексите, бяха оценени чрез линейни регресионни анализи. В допълнение бяха използвани нелинейни регресионни анализи с напасване на кривата с модела на Гаус за оценка на корелацията между серумните нива на PRL и индексите на HOMA. За статистически анализи, HOMA индексите и серумните нива на PRL, адипонектин и лептин бяха логарифмично трансформирани (log10) за приблизително нормално разпределение. A p Таблица 1. Характеристики на изследваните предмети.

Корелации между серумните нива на PRL и индексите на HOMA (инсулинова резистентност и секреция)

Корелациите между клиничните характеристики и HOMA-R (представляващи инсулинова резистентност) са показани в таблица S1. Серумните нива на PRL значително корелират с HOMA-R, дори след корекции за множество фактори, корелирани с HOMA-R в едновариантни корелационни анализи (ß = 0,084, p = 0,035). Анализът на чувствителността без HbA1c като ковариат не променя корелацията (β = 0,081, p = 0,043).

Също така бяха изследвани корелациите между клиничните характеристики и HOMA-ß (представляваща секреция на инсулин) (S1 таблица). Въпреки че едновариантните регресионни анализи разкриват корелации между серумните нива на PRL и HOMA-ß (ß = 0,108, p = 0,037), такива корелации стават незначителни след корекция за множество фактори, корелирани с HOMA-ß в едновариантни корелационни анализи.

Както е показано на фигура 1, графики на точките с данни изглежда поддържат такава корелация между серумните нива на PRL и HOMA-R. Освен това графиката показва, че корелацията може да не образува права линия. По този начин ние изследвахме корелациите с нелинейни регресионни анализи, които показаха регресионна крива с пик при серумно ниво на PRL от 12,4 ng/ml. Когато субектите бяха стратифицирани въз основа на серумни нива на PRL, р стойностите за положителната корелация между серумното ниво на PRL и HOMA-R намаляха допълнително, дори след корекция за множество фактори при субекти, чиито серумни нива на PRL бяха под пика (ß = 0,119, p = 0,004), докато такива корелации не са наблюдавани при субекти, чието серумно ниво на PRL е над пика (Таблица 2). Тези открития бяха допълнително проверени чрез допълнителни анализи, при които субектите бяха разделени на половини (висока спрямо ниска) във всяка стратифицирана група. От тези анализи беше установено, че високите серумни нива на PRL значително корелират с HOMA-R дори след корекция за множество фактори при субекти, чиито серумни нива на PRL са под пика (ß = 0,082, p = 0,046), докато такива корелации не са наблюдавани при субекти, чиито серумни нива на PRL са над пика (Таблица 2).

Показани са корелации между нивата на серумния пролактин (PRL) и индекса на инсулинова резистентност, оценен чрез модел на хомеостаза (HOMA-R). Стрелката показва пик на регресионната крива за мъже при серумно ниво на PRL 12,4 ng/ml.

Дискусия

В това изследване на напречно сечение на недиабетна японска популация изследвахме връзката на серумните нива на PRL във физиологичния диапазон с метаболизма на глюкозата при мъжете и установихме положителна връзка с HOMA-R със серумни нива на PRL под 12,4 ng/ml, който беше установен като пик чрез нелинеен регресионен анализ. Тези резултати показват, че по-високите серумни нива на PRL във физиологичния диапазон са свързани с инсулинова резистентност при мъжете.

Както е показано в таблица 1, разпределението на стойностите на HOMA индексите е много ограничено и по този начин статистическата мощ за оценка на връзката между серумните нива на PRL и индексите на HOMA изглежда е ниска. Следователно, експериментално разширихме пробната популация, като добавихме тези с диабет без лекарствата и тези със серумни нива на PRL между 25 и 50 ng/ml (а именно 3 със серумни нива на PRL над 50 ng/ml, 32 за лекарства за диабет и 20 с ниво на глюкоза на гладно под 63 mg/dL или над 140 mg/dL, за по-добра оценка на HOMA индексите, бяха изключени от първоначалния набор от проби от 441) (n = 386). Анализите с този набор от проби потвърждават положителната връзка между серумни нива на PRL и HOMA-R със серумни нива на PRL под пик, определен чрез нелинеен регресионен анализ (таблица S2). Освен това, въпреки че е много произволно, когато инсулиновата резистентност беше определена като HOMA-R ≥1,6, да се увеличи броят на такива пациенти (n = 33) и по този начин да се увеличи статистическата мощ, многобройните логистични регресионни анализи показаха, че високите серумни нива на PRL са свързани значително с инсулинова резистентност (OR: 2.67, 95% CI: 1.01–7.06) при мъже със серумно ниво на PRL под пика (таблица S3).

Възможно е естрогенът да е отговорен за свързаните с пола асоциации, за които се съобщава по-рано, тъй като се смята, че естрогенът играе централна роля в контрола на освобождаването на PRL. Това предложение обаче се основава най-вече на данни за гризачи, като има малко преки човешки данни и по този начин ендогенният естроген може да има само умерен ефект върху стимулирането на освобождаването на PRL при нормални хора [1]. Въпреки че е известно, че естрогенът сам по себе си има сенсибилизиращи инсулина свойства и има защитен ефект върху β-клетките на панкреаса, асоциациите между нивата на естроген и диабет са противоречиви [34]. Следователно механизмите, участващи в специфична за пола асоциация, изглежда не се обясняват само с нивата на естроген; необходими са допълнителни проучвания за изясняване на такива механизми.

Освобождаването на PRL от хипофизата се регулира от допаминергичната невронална система чрез допаминов рецептор тип 2 (D2R), чието активиране инхибира освобождаването на PRL, както и регулиране на много други функции като когниция, мотивация, фитнес, апетит и енергийна хомеостаза [1, 27, 35]. Експериментално проучване, което изследва генетично нарушаване на D2R, води до непоносимост към глюкоза с нарушена секреция на инсулин [36]. Прилагането на антипсихотични лекарства, които блокират допаминовите рецептори, може да доведе до увеличаване на теглото и нарушен глюкозен толеранс [27, 35]. Обратно, бромокриптинът подобрява гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет тип 2 и понастоящем се използва като лекарство за лечение на диабет тип 2 [19]. Серумните нива на PRL могат да бъдат отражение на допаминергичния тонус, следователно наблюдаваната връзка между серумните нива на PRL и HOMA-R може да бъде просто отражение на връзката между допаминергичния тонус и HOMA-R. Тази възможност е оправдана за оценка в бъдеще.

Въпреки че PRL действа като циркулиращ хормон при повечето животни, при хората PRL се произвежда от множество тъкани (гърди, кожа, простата и мастна тъкан) и клетки (децидуа, миометриум, лимфоцити и адипоцити) и следователно може да действа като цитокин [1]. Производството на PRL в човешката мастна тъкан е от особен интерес, тъй като мастната тъкан играе ключова роля в метаболизма. PRL изглежда се освобождава пропорционално на количеството мастна маса при затлъстели жени и загубата на тегло при такива субекти води до намаляване на освобождаването на PRL за 24 часа [37, 38]. Освен това е показано, че макрофагите, получени от мастна тъкан, синтезират PRL в отговор на възпаление и високи концентрации на глюкоза [39]. Следователно затлъстяването и/или по-високите нива на глюкоза (или гликемичните нива) изглежда влияят върху наблюдаваната връзка между серумните нива на PRL и HOMA-R. Въпреки това, корекциите с фактори, свързани със затлъстяването и гликемичния контрол, използвани за анализите, изглежда показват, че наблюдаваната асоциация е независима и следователно фундаментална.

В заключение се установи, че асоциациите между серумните нива на PRL във физиологичния диапазон и HOMA-R са положителни за мъжете. Тези открития показват, че по-високите серумни нива на PRL във физиологичния диапазон изглежда са свързани с инсулинова резистентност при мъжете в тази недиабетна японска популация. Необходими са допълнителни проучвания, за да се определи дали такива открития са приложими за други етнически групи и дали асоциациите могат да бъдат използвани, за да се предвиди рискът от честотата на захарен диабет тип 2.