Ефекти от отслабването

  1. Еле Феранини 1,
  2. Стефания Камастра 1,
  3. Амалия Гастадели 1,
  4. Анна Майра Сирони 1,
  5. Андреа Натали 1,
  6. Елза Мучели 1,
  7. Гелтруда Мингрон 2 и
  8. Андреа Мари 3
  1. 1 Катедра по вътрешни болести и Институт по клинична физиология на CNR, Университет в Пиза, Медицинско училище, Пиза, Италия
  2. 2 Катедра по вътрешни болести, Католически университет, Медицински факултет, Рим, Италия
  3. 3 CNR Институт по биомедицинско инженерство, Падуа, Италия
  1. Адресирайте кореспонденцията и исканията за повторно отпечатване до д-р Еле Феранини, Катедра по вътрешни болести, Via Savi, 8, 56126 Пиза, Италия. Имейл: ferranniifc.cnr.it

Ефекти от отслабването

Резюме

  • AIR, остър инсулинов отговор
  • EGIR, Европейска група за изследване на инсулиновата резистентност
  • FFA, свободна мастна киселина
  • FFM, маса без мазнини
  • FM, мастна маса
  • IDR, скорост на доставка на инсулин
  • ISR, скорост на секреция на инсулин

Затлъстяването е хиперинсулинемично състояние par excellence. Всъщност първото човешко проучване, показващо едновременно наличие на хиперинсулинемия и инсулинова резистентност, беше проведено от Rabinovitz и Zierler (1) в предмишницата на затлъстели лица. Оттогава безброй проучвания документират степента и обстоятелствата на хиперинсулинемията на затлъстяването, използвайки различни експериментални техники. Въпреки това все още има области със значителна несигурност и пропуски в знанията, които ограничават пълното разбиране на функцията на β-клетките при затлъстяване. Този преглед, макар и кратко обобщавайки добре познатото, ще се опита да се съсредоточи върху по-малко известните и отворените въпроси.

функция

МАСА НА β-КЛЕТКИ ПРИ ЧОВЕШКО ЗАТЪЛВАНЕ

При плъховете β-клетъчната маса се увеличава през целия период на живот след отбиването, като тясно съответства на нарастването на телесното тегло; както хипертрофията на β-клетките, така и хиперплазията допринасят за разширяването на β-клетъчната маса, макар и в различни пропорции при млади и по-възрастни животни (2). При хората определянето на β-клетъчната маса е методологично трудно, особено в следсмъртния материал, а in vivo изобразяването и количественото определяне на β-клетъчната маса все още не са възможни. Неотдавнашна статия съобщава за внимателна хистохимия в проби след смъртта от пациенти със или без диабет (3). Сред недиабетните субекти 31 са били със затлъстяване (среден ИТМ = 37 kg/m 2) и 17 са слаби (среден BMI = 23 kg/m 2), разлика, еквивалентна на ∼40 kg телесно тегло. При затлъстелите относителният (към екзокринната тъкан) обем на β-клетките (който е средно 2% от целия обем на панкреаса) се е увеличил с ∼50% в сравнение с постното. Тези последни субекти обаче са починали в по-възрастна възраст от затлъстелите (средно 11 години). Като последица от загубата на β-клетки, за които се смята, че се случват със стареенето както при животните, така и при хората (4,5), излишната маса на β-клетките на затлъстелите може да е била надценена. В друго проучване при корейски субекти относителната β-клетъчна маса е пряко свързана с ИТМ, увеличавайки се двойно между ИТМ 18 и 29 kg/m 2 (6).

С уговорката, че данните при хората са ограничени и не винаги са с оптимално качество, може да се заключи, че при недиабетните пациенти затлъстяването е свързано с умерено разширяване на β-клетъчната маса, вероятно в размер - според най-добрите налични оценки - до 10– 30% за всеки 10 кг нарастване на теглото. Дали възрастта на появата и продължителността на затлъстяването, скорошните промени в телесното тегло и разпределението на телесните мазнини оказват влияние върху масата на β-клетките при хората, не е известно. Докато обемът на единични β-клетки и цели островчета изглежда са доста постоянни при затлъстяване и диабет (3), дали разширяването на β-клетъчната маса става чрез репликация или неогенезата е несигурно; няма налични данни за степента и времевия ход на намаляването на β-клетъчната маса след загуба на тегло.

ИНСУЛИНОВА СЕКРЕТИЯ ПРИ ЧОВЕШКО ЗАТЪЛВАНЕ

При прегледа на наличната информация за in vivo функцията на β-клетките при затлъстяване при хора, предварителен въпрос е свързан с използването на периферни плазмени концентрации на инсулин като показатели за секреция на инсулин. По-голямата част от публикуваните данни, свързани с функцията на β-клетките, се изразяват като плазмени концентрации на инсулин (7). Освен проблемите, породени от вариабилността и специфичността (спрямо проинсулин и неговите продукти на разделяне) на инсулиновите анализи (8), циркулиращите концентрации на инсулин зависят от освобождаването на β-клетъчен инсулин чрез разпределение на инсулина в телесните течности и клирънс от плазмата (9). Като цяло общото разпределение на хормона в цялото тяло изглежда не се променя в зависимост от скоростта на секреция на инсулин, докато плазменият инсулинов клирънс (най-вече чрез чернодробна и бъбречна деградация) може да се регулира от самата концентрация на инсулина (т.е. наситен процес) и чрез инсулинова чувствителност на усвояването на глюкоза. По отношение на последния фактор е добре установено, че инсулинорезистентните пациенти обикновено показват намаляване на инсулиновия клирънс (10).

Състоянието на гладно.

Скоростта на постхепатално доставяне на инсулин на гладно (IDR) може да се изчисли като продукт на плазмената концентрация на инсулин на гладно и постхепаталния инсулинов клирънс; последното може да се изчисли като съотношение на скоростта на екзогенна инфузия на инсулин и стационарните плазмени концентрации на инсулин, постигнати по време на експеримент с евгликемична хиперинсулинемична скоба (11). В Европейската група за изследване на базата данни с инсулинова резистентност (EGIR), при 1233 пациенти на възраст 18–80 години с плазмена глюкоза на гладно 2, n = 613) до пациенти с наднормено тегло (BMI 2, n = 428) до пациенти със затлъстяване (BMI 2, n = 152) до пациенти със затлъстяване (BMI> 40 kg/m 2, n = 40) (Фиг. 1). Тази реципрочна връзка не се променя значително, когато данните се коригират за инсулинова резистентност, което само по себе си е съществен корелат на намаления инсулинов клирънс. При същите групи пациенти плазмените концентрации на инсулин на гладно и IDR се повишават квазилинейно с ИТМ (Фиг. 1). По този начин периферната хиперинсулинемия при пациенти със затлъстяване е комбиниран резултат от инсулинова хиперсекреция и намален инсулинов клирънс. Последното може отчасти да се отнася до чернодробна инсулинова резистентност (11) и отчасти да бъде свързано с мастния черен дроб, който е преобладаващ при затлъстели пациенти (12,13).

От тези данни е интересно да се изчисли [като се приеме съотношение на чернодробна екстракция на инсулин от .60,6 (11)], че в долния край на разпределението на стойностите на IDR в тази кохорта има слаби субекти, чийто базален IDR екстраполира на 24 h е 2, базалният IDR се увеличава с 300%, много по-голяма промяна от тази, която може да се обясни с 50-100% увеличение на β-клетъчната маса, установено при затлъстели недиабетни пациенти при аутопсия (3,6). Този контраст ясно подсказва, че β-клетъчната функция, а не β-клетъчната маса, е основният физиологичен механизъм на адаптация на инсулиновата секреция при хората.

Също така от физиологичен интерес е да се определи кое отделение на телесна маса, маса на мазнини (FM) или маса без мазнини (FFM), е свързано с освобождаването на инсулин на гладно. Както е начертано на фиг. 2, както FM, така и FFM са значими корелати на IDR в диапазона на ИТМ (15–64 kg/m 2), обхванат от кохортата EGIR. При модел на множествена регресия, IDR е независимо свързан както с FFM, така и с FM, като се увеличава със 7 и 23 pmol/min за всеки 10 kg FFM и FM, съответно. Тези взаимоотношения могат да се разглеждат и като in vivo реакция на дозата на анаболното действие на инсулина върху мастните и постните тъкани.

Точка от голям интерес е степента, до която инсулиновата хиперсекреция на затлъстяването е свързана с инсулиновата резистентност, налична в това състояние (14). При субектите на EGIR като цяло, IDR е взаимно свързан с инсулиновата чувствителност (като стойността на M от скобата) по криволинеен начин (най-подходящо е степенната функция: IDR = 359 · M −0,5, P −1 · kg FFM -1 намаление на инсулиновата чувствителност. Тази двойна зависимост не се променя по пол, възраст или концентрация на глюкоза на гладно в тази недиабетна кохорта.

Прилагането на анализ на деволюцията (първоначално използван с инсулин (15) за плазмените концентрации на С-пептид (16) и валидирането на стандартна функция на изчезване на С-пептида в плазмата (17) направи възможно възстановяването на секреторните нива на инсулина от периферните C- пептидни концентрации независимо от инсулиновия клирънс.При група възрастни субекти с нормален перорален глюкозен толеранс и стойности на ИТМ, вариращи от 21 до 39 kg/m 2 (лични данни), скоростта на гладуване на панкреатичната секреция на инсулин (ISR) е средно 157 pmol/min ( диапазон 51–392); ако се поддържа в продължение на 24 часа, тази скорост би възлизала на обща продукция на инсулин в диапазона от 12 до 94 единици (фиг. 5). Както в случая на IDR, ISR е независимо свързана с FFM и FM, нараствайки с 20 и 52 pmol/min за всеки 10 kg FFM и FM, съответно.Освен това, ISR на гладно е едновременно свързано с BMI (директно) и чувствителността към инсулин (реципрочно) дори след корекция за плазмените концентрации на глюкоза на гладно. Статистическият модел предсказва s увеличаване на ISR на гладно от 12 pmol/min за всяка единица BMI увеличение и от 20 pmol/min за всеки 10 μmol · min −1 · kg FFM −1 намаляване на инсулиновата чувствителност.

В обобщение, независимо дали измерва постхепаталната доставка или общото освобождаване, секреторната активност на инсулина при недиабетни пациенти на гладно (постабсорбционно) състояние има следните характеристики: 1) тя се увеличава с ИТМ по приблизително линеен начин, 2) както FFM, така и FM са значително положителни корелира и 3) инсулиновата резистентност оказва положителен ефект, отделен от този на телесната маса и състав.

Пратениците, които сигнализират на β-клетката за наличието и степента на затлъстяване и/или инсулинова резистентност, остават неясни. Леки повишения в плазмената концентрация на глюкоза или свободна мастна киселина (FFA) са правдоподобни кандидати, тъй като двата субстрата имат стимулиращо влияние върху функцията на β-клетките. В EGIR субектите, нанесени на фиг. 1–4 (които чрез селекция са имали нива на глюкоза на гладно 2, съответстващи на 40 единици инсулин, от които 16 единици са били освободени през 8-часовия нощен период (20). След орално натоварване от 75 g глюкоза, общата продукция на инсулин за 2 h след поглъщане се увеличава линейно пропорционално на BMI (фиг. 5), варираща между 5-45 единици (над BMI диапазона 21–39 kg/m 2) и средно шест пъти по-голяма от базалния ISR. Отново, общо изходът на инсулин след глюкоза е бил независимо свързан както със затлъстяването, така и с инсулиновата резистентност, статистическият модел предсказва увеличение от 6 nmol за всяка единица нарастване на BMI и увеличение от 16 nmol за всеки 10 μmol · min −1 · kg FFM −1 намаляване на инсулина чувствителност.

По този начин при недиабетни субекти стимулираното извеждане на инсулин е пропорционално на основното освобождаване на инсулин (фиг. 8), което предполага, че затлъстяването и инсулиновата резистентност повишават зададената точка или статичен контрол на β-клетъчния отговор на глюкозата.

ФУНКЦИЯ НА β-КЛЕТКИТЕ ПРИ ЗАТЪЛВАНЕ

Предходните параграфи разглеждаха въздействието на затлъстяването върху секрецията на инсулин в абсолютно изражение (т.е. количеството хормон, отделено на гладно или общата му реакция на стимул). Важен аспект на функцията на β-клетките е способността да се увеличи отделянето на инсулин в подходящо количество и време, за да се справят с острите промени в плазмената концентрация на глюкоза. Това динамично свойство на активността на β-клетките се контролира от няколко фактора (най-вече идентифицирани при експерименти с перфузиран панкреас на плъхове [21,22]), сред които три изглежда имат най-близкия еквивалент in vivo: 1) чувствителност към глюкоза или доза-отговор функция, свързваща отделянето на инсулин с плазмените нива на глюкоза; 2) чувствителност към скоростта или допълнителен отговор на скоростта на покачване на нивата на глюкоза; и 3) потенциране, т.е. фактът, че секреторният отговор на дадено ниво на глюкоза в плазмата зависи от предишната експозиция на глюкоза, както и от усилването на стимулираната от глюкоза секреция на инсулин от инкретините. Тези фактори са описани и оценени с помощта на математически модели на функцията на β-клетките (23–25,26,27,28,29).

Когато се използва математически модел, разработен от проучвания с многократно хранене (30, 31), за да се оцени глюкозната чувствителност при орален глюкозен толеранс при недиабетни пациенти, показан на фиг. 5, няма значителна промяна в наклона на реакцията на дозата (т.е. глюкозна чувствителност) се наблюдава между субекти в квартили на ИТМ (фиг. 9). Този резултат не се променя при едновременно коригиране на инсулиновата чувствителност и глюкозния толеранс чрез множествен регресионен анализ. По същия начин чувствителността на скоростта и параметрите, отчитащи феномена на потенциране, не се различават между слабите и затлъстелите субекти. По този начин динамичните свойства на функцията на β-клетките не се променят съществено от наличието на затлъстяване или инсулинова резистентност, стига толерансът към глюкозата да е нормален.

Интересно е, че когато обектите на фиг. 9 са стратифицирани от средното количество висцерална мастна тъкан (измерена чрез мултисканново магнитно резонансно изображение) в корема, тези с натрупване на висцерална мазнина (средно 1,4 kg) имат по-ниска инсулинова чувствителност и следователно по-голяма обща продукция на инсулин в отговор на оралната глюкоза, отколкото тези с по-малко висцерална мазнина (средно 0,6 kg). Независимо от това, глюкозната чувствителност е сходна в двете групи (фиг. 10). По този начин абдоминалното висцерално затлъстяване е свързано с увеличаване на абсолютния инсулинов отговор, който е пропорционален на степента на инсулинова резистентност, но не и с увреждане на динамичните свойства на β-клетката.

ЕФЕКТИ НА ОТСЛАБВАНЕТО

Тези констатации подтикват към следните съображения. Първо, фактът, че секрецията на инсулин може да не пада пропорционално на повишаването на чувствителността към инсулин със загуба на тегло, може да се разглежда като друга проява на първичната инсулинова хиперсекреция на затлъстяването. С други думи, следобезното състояние може, поне при някои субекти, да възпроизвежда характеристики на предобезното състояние, при което вродената хиперактивност на β-клетъчната реакция на хранене е причина за наддаване на тегло, а не последица от постигнатото излишно тегло. В подкрепа на тази възможност, констатации от надлъжни проучвания, като тези при индианците от Пима (37) и при двуетническото население на Проучването на сърцето в Сан Антонио (38), показват, че наддаването на тегло се прогнозира от ниски концентрации на инсулин на гладно и добри инсулинова чувствителност, а не хиперинсулинемия на гладно или инсулинова резистентност. Интересно в това отношение е наблюдението, че фармакологичното инхибиране на активността на β-клетките при затлъстели гризачи в зависимост от дозата намалява секрецията на инсулин, приема на храна и наддаването на тегло (39).

Второ, ефектите от намаляването на теглото, описани в тази статия, се отнасят само за лица с нормален глюкозен толеранс. При пациенти със затлъстяване с диабет тип 2, загубата на тегло е последвана от повишаване на чувствителността към инсулин и увеличаване, а не намаляване на активността на β-клетките (40). Тъй като загубата на тегло неизменно е свързана с подобрен гликемичен контрол, парадоксалното повишаване на секрецията на инсулин обикновено се разглежда като резултат от премахването на токсичния ефект на хроничната хипергликемия върху функцията на β-клетките (41–43).

Трето, ограничаването на калориите може да повлияе върху функцията на β-клетките независимо от загубата на тегло. По този начин, краткосрочното (3–6 дни) гладуване при нормотолерантни индивиди предизвиква инсулинова резистентност и компенсаторно повишаване на инсулиновия отговор към пероралната глюкоза, докато при пациенти с диабет намалява нивата на глюкозата и увеличава секрецията на β-клетки (44). По същия начин, при пациенти с диабет, 7-дневното ограничаване на калориите (800 kcal/ден) води до приблизително половината от увеличаването на инсулиновата чувствителност и секрецията на инсулин, което се получава след загуба на тегло от ∼13 kg при много нискокалорична диета (40). Не е известно дали такава регулаторна роля на ограничаването на калориите е очевидна и при затлъстели недиабетни пациенти.