Свързани термини:

  • Чернодробна портална вена
  • Тумор на черния дроб
  • Емболизация
  • Протеомика
  • Регенерация
  • Ензим
  • Протеин
  • Канцероген
  • Хипертрофия
  • Токсичност

Изтеглете като PDF

преглед

За тази страница

Миклобутанил

Ф. Солер-Родригес, А. Л. Оропеса Хименес, в Енциклопедия по токсикология (трето издание), 2014 г.

Механизъм на токсичност

Целеви орган при проучвания върху животни е черният дроб, тъй като излагането на миклобутанил води до чернодробна хипертрофия или хепатотоксичност, медиирана от CYP индукция; също са докладвани репродуктивни модификации.

Триазоловите фунгициди са предназначени да инхибират гъбичния ензим CYP51, но също така могат да модулират експресията и функцията на гените и ензимите CYP на бозайници. Триазолите повлияват експресията на многобройни CYP гени в черния дроб и тестисите на плъхове, включително множество изоформи на CYP2C и CYP3A, както и други ксенобиотични метаболизиращи ензими (XME) и транспортиращи гени. За някои гени миклобутанил и други триазоли имат сходни ефекти върху експресията, което предполага възможни общи механизми на действие. Много от тези CYP, XME и транспортерни гени се регулират от ядрени рецептори, чувствителни на ксенобиотици, а йерархичното групиране на CAR/PXR-регулирани гени демонстрира приликите на токсикогеномните реакции в черния дроб между всички триазоли и в тестисите между миклобутанил и триадимефон. Триазолите също повлияват експресията на множество гени, участващи в метаболизма на стероидните хормони в двете тъкани.

Коназоловите фунгициди индуцират щитовидна реакция при плъхове. Миклобутанил предизвиква дозозависимо намаляване на Т3 и Т4, свързано с индукция на уридин дифосфо-глюкуронозил трансфераза (UDPGT), метаболизиращия Т4 ензим, въпреки че нивата на тиреоидния хормон не се различават от контролните стойности след 90 дни и TSH не се повишава във всяка група на експозиция.

Пентахлоронитробензен

Хронична токсичност

Животно

Растежът и оцеляването и на двата пола на плъхове са били засегнати от диетичната експозиция (5000 mg kg -1 за 3 месеца), като мъжките плъхове показват по-висока чувствителност. При тези плъхове се наблюдава чернодробна хипертрофия и фина вакуолизация на цитоплазмата на чернодробните клетки. При кучета, консумиращи 500, 1000 или 5000 mg kg-1 пентахлоронитробензен в диетата, чернодробни промени, включително фиброза, стесняване на чернодробните клетъчни струни, увеличени перипортални зони и левкоцитна инфилтрация са настъпили в зависимост от дозата. Най-високата доза също причинява намалена хемопоеза и атрофия на костния мозък. Щитовидната жлеза може да бъде засегната и от пентахлоронитробензен.

Човек

Хроничните ефекти на продължителната експозиция на пентахлоронитробензен при хора са неясни.

Нонилфенол

Хронична токсичност

В 28-дневно проучване за токсичност при плъхове, животните, на които е даден NP чрез орален сонда, имат увеличен черен дроб и бъбреци и при двата пола с увеличаване на относителното тегло на черния дроб и бъбреците, както и хистопатологични промени, като центролобуларна чернодробна клетъчна хипертрофия и различни бъбречни тубуларни лезии и промяна на серумните биохимични параметри. В биологичен тест за мултиорганен канцерогенез плъховете, на които е даван NP в храната при концентрации 25 или 250 ppm в продължение на 28 седмици, са имали по-висока честота на белодробни аденоми и карциноми, отколкото тези на диета без NP. ДНК от белодробна тъкан на плъхове с 25 или 250 ppm NP има повишено количество 8-хидрокси-2-деоксигуанозин, което показва образуването на реактивни кислородни форми по време на метаболизма на NP.

Световно годишно проучване на нови данни за нежелани лекарствени реакции

Гинко билоба

Ухо, нос и гърло, ендокринна и стомашно-чревна системи Безопасността на екстракта от гинко билоба е изследвана при плъхове и мишки като част от американската национална програма по токсикология [9 E]. На животните се прилага екстракт от царевично масло със или без гинко билоба, в различни дози, до 2 години. Индуцирана от гинко билоба хипертрофия на черния дроб и щитовидната жлеза при плъхове и мишки; чернодробна хиперплазия при плъхове; хиперплазия и атрофия на епитела в носа на плъхове и възпаление, хиперплазия и язва в стомаха на мишки. Освен това има повишена честота на рак на щитовидната жлеза при плъхове и мъжки мишки и рак на черния дроб при мишки [9 E].

Лекарствени взаимодействия Изследване при жени с ранен рак на гърдата показва, че гинко билоба не променя значително плазмените концентрации на тамоксифен, анастрозол или летрозол [10 c]. По същия начин гинко билоба не повлиява значително фармакокинетиката на ралтегравир при здрави доброволци [11 c].

Експериментална хепатокарциногенеза

Хепатоцитен растежен фактор (HGF) и c-Met

’Омика в токсичността на органи, подходи за интегративен анализ и генериране на знания

5.3.3 Интегриране на данни за генна експресия с други технологии на omics

Интеграцията на ’omics технологии може да се приложи и към in vitro системи. В работата, извършена с клетъчните линии HepG2 и C3A, съвместно култивирани върху биочип и изложени на хепатотоксикант ацетаминофен (APAP), интегрирането на транскриптомния и протеомичен анализ разкрива промени в гените и протеините в NRF2 пътя на антиоксидантния отговор и метаболизма на мастните киселини . Индукцията на тези пътища в биочипа подобрява метаболизма на APAP в сравнение с монокултурите. Както е съобщено in vivo, метаболитният подпис на APAP токсичността в биочипа показва промени в калциевата хомеостаза и метаболизма на липидите, както и реорганизация на цитоскелета на нивата на транскриптома и протеома. Тези резултати илюстрират силата на комбинирането на сложни, усъвършенствани системи за клетъчни култури с интегрирани крайни точки на omics за характеризиране на токсичността [35] .

Практика по токсикологична патология

Какво е неблагоприятен ефект?

Основно изискване на токсикологичните изследвания е да се определи дозата, при която конкретната променена морфология може да се счита за неблагоприятна. Тази идентификация далеч не е ясна, когато се представят реални данни. Един пример за това как се взема решение за това какво представлява неблагоприятен ефект е индуцирането на чернодробни ензими, водещо до чернодробна хипертрофия. За по-подробно обяснение на механизмите вижте Черния дроб и жлъчния мехур (Глава 45).

Таблица 19.3 представя хипотетични данни, показващи ясен свързан със съединението ефект върху чернодробното тегло. И все пак този ефект не се счита за неблагоприятен от повечето токсикологични патолози, тъй като се счита за адаптивен механизъм, при който хепатоцитът увеличава синтеза на метаболизиращи ензими за елиминиране на ксенобиотика и следователно клетъчният размер се увеличава. Често има и увеличаване на броя на хепатоцитите, с наличието на някои митотични фигури. Тъй като нуждата от метаболизиращи ензими се увеличава, размерът и масата на черния дроб продължават да се увеличават и в един момент човек може да наблюдава наличието на апоптотични клетки, тъй като увеличеният клетъчен обем притиска капсулата на Glisson. По това време чернодробните трансаминази и други биомаркери на чернодробно увреждане могат да се разлеят в кръвообращението. В крайна сметка този отговор може да доведе до повишена вероятност от руптура на черния дроб при боравене с животното и с времето да доведе до повишена чувствителност към неоплазии на черния дроб и щитовидната жлеза, както доброкачествени, така и злокачествени. И така, къде тази промяна става „неблагоприятна“?

ТАБЛИЦА 19.3. Чернодробни тежести в 13-седмично проучване на плъхове

Съединение XXXМъже Жени
Ниво на дозата (mg/kg/ден)0НискаСреднаВисоко0НискаСреднаВисоко
Абсолютно тегло (g)15.6916.6316.0016.798.268.178,849.41 ∗
Съотношение на телесното тегло2.892.972.983.21 ∗2.772.742.883.10 ∗
Съотношение тегло на мозъка704,24746,49732,40753,54401,38397,36429,48457,57 ∗

Има статистически значимо увеличение на чернодробното тегло при жените с високи дози, когато те са изразени като тегло на органи, но също така когато са изразени като съотношение на телесно тегло и може би по-важното като съотношение на тегло на мозъка.

От горния пример, въпреки че има съгласие, че увеличеното тегло на черния дроб поради хипертрофия не е неблагоприятно, тъй като представлява хомеостатичен отговор, както при много други преувеличени отговори, този може да стане неблагоприятен в даден момент. В кой момент той става неблагоприятен е въпрос на различни мнения между токсикологичните патолози. Някои хора ще използват данни за клинична патология, показващи повишени чернодробни ензими като точка, в която промяната става неблагоприятна; други ще изберат наличието на апоптоза; и все пак други смятат, че това е така само когато има злокачествени новообразувания. Засега в научната общност няма съгласие кога границата между адаптивното и неблагоприятното е премината.

Трябва да се отбележи, че обявяването за „неблагоприятно“ се ограничава до видовете, върху които се извършва изследването, и също така се отнася до условията на конкретното проучване. Не е приемливо да се решава, че констатацията не е неблагоприятна въз основа на известната липса на приложимост върху хората (какъвто е случаят с индуцирана от ензими чернодробна хипертрофия). Освен това е неприемливо да екстраполираме данните и да приемем, че знаем бъдещото развитие на промяната. По-нататъшно тълкуване на промяната е включено в раздела за дискусии на доклада (вж. Подготовка на патологичния доклад за токсикологично изследване, глава 28).

В някои кръгове обозначението NOAEL се счита за присъщо качество на съединението и тази концепция води до вземане на решения относно бъдещето на съединението, без да се има предвид, че това наименование се отнася само до един вид и една продължителност на изследването и че понякога видовете може да не да са от значение при характеризирането на човешкия риск. В случая с нашия пример би било несправедливо да се определи чернодробната промяна като присъщо качество на съединението, тъй като има значителна и добре документирана разлика между плъхове и негризачи в отговора на черния дроб към ензимна индукция. Решенията за съединения, базирани на NOAEL, трябва да се основават на анализ на наблюдението на ефектите между видовете и всички налични доказателства, за да се реши кои крайни точки са приложими за оценка на това какви ефекти могат да представляват бариера за развитието на съединението.

Полибромирани бифенили (PBB) ☆

Остра и краткосрочна токсичност

Животно

Млечните крави, които консумират FireMaster BP-6 в храната си в Мичиган в края на пролетта на 1973 г., започват да показват неблагоприятни ефекти върху здравето през лятото на 1973. Малко от тези крави може да са били изложени на до 250 g FireMaster BP -6. Неблагоприятните ефекти варират от загуба на тегло, летаргия, намалено производство на мляко (в някои случаи спада до около половината от нормалните нива), лоша устойчивост на инфекции, алопеция, безплодие и аборт. Въпреки че причината за тези ефекти обикновено се дължи на експозицията на PBB, има известни противоречия, тъй като тези признаци не са били възпроизведени в контролирани експерименти с PBB.

При гризачи оралното дозиране на PBB причинява чернодробна хипертрофия, затлъстяване на черния дроб и разпръсната некроза. Освен това неврологични ефекти на PBB също са докладвани при плъхове, особено при потомци на плъхове, хранени с диета, съдържаща PBB по време на бременност и кърмене.

Съобщава се, че острата токсичност на PBB е ниска; еднократната доза LD50 на FireMaster BP-6 през устата при плъхове е 21,5 g kg - 1 телесно тегло. Установено е обаче, че PBB са по-токсични, когато се дават в малки многократни дози. LD50 на FireMaster FF-1 при мъжки и женски плъхове е съответно 149 и 65 mg kg - 1 ден - 1, когато се прилага перорално в продължение на 5 дни седмично в продължение на 4,5 седмици и се наблюдава в продължение на 90 дни. Въпреки това, при норки, изчислената диетична LD50 е съответно 0,47 и 0,61 mg kg - 1 ден - 1 за мъжки и женски норки, въз основа на излагане на FireMaster FF-1 за 63–294 дни. Подобна по-висока токсичност на ПХБ, ПХДД и ПХДФ е забелязана при норка в сравнение с плъхове, което предполага някои общи механизми на токсичност на ПББ с тези на ПХБ, ПХДД и ПХДФ.

Човек

Първоначалните скрининги на кръвни проби, събрани от хора, живеещи във ферми, поставени под карантина след инцидента в Мичиган, потвърждават, че те са били изложени на по-високи нива на PBB, в някои случаи може да са били по-високи от 10 g, когато жителите на силно изложени ферми са консумирали собствена ферма продукти. Проучването обаче не можа да открие никакви остри симптоми от консумацията на заразена с PBB храна.

N-метилпиролидон

Остра и краткосрочна токсичност

Полезни са знанията за токсичността и страничните ефекти на NMP при хора и животни. Проведени са множество изследвания върху живи организми, включително бактерии, човешки клетъчни линии, мишки, плъхове, кучета и хора.

Животно

Съобщава се, че NMP проявява лека остра токсичност и умерени дразнещи, ембриотоксични и тератогенни ефекти. Плъховете, изложени на NMP в продължение на 10 седмици при 1000 mg kg-1 per os, водят до гонадотоксичност, предизвиквайки мъжко безплодие и големи увреждания на семенния епител в семенните каналчета на тестисите. Въпреки това, субхроничната експозиция на NMP не повлиява значително фертилитета или сперматогенезата, когато се прилага при 100 mg kg -1 или 300 mg kg -1. Експозицията на NMP при 100 mg kg -1 не е повлияла нито жизнеспособността, нито развитието на тяхното потомство през първия месец от живота; излагането на 300 mg kg -1 води до значително по-ниска жизнеспособност на потомството през първите 4 дни от живота.

Човек