Въведение

ИСТОРИЯ

хормон

Азотният оксид (NO) е открит през 1772 г. [1]. През 1847 г. се синтезира нитроглицерин (NG), вазодилататор, действащ чрез производството на NO [2, 3]. Ефектът на NG е изследван върху здрави доброволци от Константин Херинг през 1849 г. и е доказано, че причинява главоболие [2]. По-късно през 1878 г. NG е използван от Уилям Мърел за първи път за лечение на ангина [2]. Към края на 19-ти век NG се утвърждава като средство за облекчаване на ангиналната болка [2]. През 1916 г. Mitchell et al. [4] предполага, че телесните тъкани също могат да произвеждат нитрат, а Ричард Бодо [5] през 1928 г. показва дозозависимо увеличение на коронарния поток в отговор на приложението на натриев нитрит. През 70-те години беше показано, че нитритсъдържащите съединения стимулират гуанилат циклаза и повишават цикличния гуанозин монофосфат (cGMP), който причинява съдова релаксация и се предполага, че активирането на cGMP може да възникне чрез образуването на NO [2].

През 1980 г. Furchgott и Zawadzki [6] показват, че ендотелните клетки са необходими за индуцирана от ацетилхолин релаксация на съдовото легло чрез релаксиращ фактор, получен от ендотел. След това през 1987 г. беше показано, че произтичащият от ендотел релаксиращ фактор и NO са еднакви или почти еднакви [7-9]. През 1992 г. NO е обявен за молекулата на годината [10], а през 1999 г. Furchgott, Ignarro и Murad са отличени с Нобелова награда за физиология или медицина за изследвания в областта на NO [1]. Поради доказаните роли, които NO изпълнява физиологично и патологично, изследванията върху NO се увеличават бързо и в края на 20 век процентът на публикациите на NO е приблизително 6000 статии годишно [1], като в момента над 100 000 препратки се позовават на NO изброени в PubMed.

БЕЗ синтез. NO се произвежда във всички тъкани [11] и общото убеждение е, че неговото местно производство определя физиологичните действия [12-14].

Ензимен и неензимен синтез на NO. NO се синтезира от L-аргинин от ензимите, известни като NO синтаза (NOS) (EC 1.14.13.39) в два отделни етапа на монооксигениране; първо, L-аргининът се превръща в N-хидроксиаргинин в реакция, изискваща един O2 и един NADPH и присъствието на тетрахидробиоптерин (BH4) и във втория етап, чрез окисление на N-хидроксиаргинин цитрулин и NO се образуват [15]. Най-малко три NOS ензимни изоформи, включително невронални, индуцируеми и ендотелни (eNOS), са идентифицирани и кодирани от различни гени [16-18]. През 1997 г. Ghafourifar и Richter [19] предполагат съществуването на митохондриални NOS, а през 1994 г. Lundberg и колегите [20] и Benjamin и колегите [21] демонстрират NOS-независимо образуване на NO. Неензимното производство на NO чрез едноелектронно редуциране на нитрит, резервоар за кръв и тъкан NO [22], изглежда повсеместно и значително ускорено при хипоксични условия [23]. Това откритие променя общото убеждение, че нитратите и нитритите са отпадъчни продукти от NO [24].

Скорост на образуване на NO. Скоростта на образуване на NO се различава между видовете, 0,33-0,85 μmol/kg/h при плъхове Wistar [25], 7,68 ± 1,47 при мишки C57/B16 [26] и 0,9 μmol/kg/h [26] или около 1 mmol/ден [27, 28] при хората. Формата на съхранение на NO в тъканите не е толкова висока [28] и при състояния като хипоксия, исхемия или нараняване, при които пътят на L-аргинин/NOS е нарушен, консумацията на серумен NOx (нитрит + нитрат = NOx) изглежда произвеждат НЕ [29, 30].

Физиологични роли на NO. NO е известен като вездесъща, вездесъща и плейотропна сигнална молекула [18, 41, 42] и играе важна роля в почти всяка биологична система [17, 43]. Той е мощен вазодилататор и се счита за ключов регулатор в съдовата хомеостаза чрез инхибиране на активирането на тромбоцитите, инхибиране на пролиферацията на съдови гладки мускули и контрол на кръвното налягане [44-46]. Невронното предаване [47-50], паметта [44], апоптозата [51], репродукцията [52], липолизата [53], регулирането на енергийния баланс [42] и защитата на гостоприемника [48] са сред другите физиологични процеси, при които NO играе някои роли. NO регулира освобождаването на хормони в оста хипоталамус-хипофиза [49] и инхибира секрецията на пролактин [54] и може да играе роля в освобождаването на катехоламин и стероидогенезата в надбъбречната жлеза [48] и може да регулира действията на инсулиновия и въглехидратния метаболизъм [55, 56] . NO също има роля във функцията на тироцитите/щитовидната жлеза и натриевият нитропрусид, предшественик на NO, повишава cGMP в човешките тироцити [54, 57]. Естрогените увеличават синтеза и освобождаването на NO чрез стимулиране на генната експресия на eNOS [58] и се предполага, че усилването на NO активността е механизъм за затихване на артериалната хипертония при жените [54, 59].

Защитни ефекти на нитритите и нитратите. Доказано е, че 3-дневната хранителна добавка с натриев нитрат (0,1 mmol/kg/ден) може да намали значително диастолното кръвно налягане при здрави доброволци, които не пушат [87]. Наскоро голямо кохортно проучване на 52 693 пациенти от 14 държави с остър коронарен синдром, от които 20% са били на хроничен нитрат, демонстрира, че е свързана хронична терапия с нитрати (лекарствата се приемат рутинно вкъщи и започват поне 7 дни преди индекса). с намалена тежест на миокардно увреждане в отговор на остри коронарни събития [88]. Резултатът показва, че делът на тези пациенти с миокарден инфаркт с елевация на ST-сегмент е 41% при пациенти, които не са се лекували с нитрати, в сравнение с едва 18% при употребяващи нитрати и обратно по-висок процент от потребителите на нитрати (82%), представени с не-ST- остър коронарен синдром с елевация на сегмента в сравнение с 59% при пациенти, които не са имали нитрати [88].

Увеличаването на нитратния или нитратен хранителен прием осигурява значителна кардиопротекция срещу увреждане на исхемия-реперфузия (I/R) при мишки и се предполага, че богатите на нитрити/нитрати храни могат да осигурят защита срещу сърдечно-съдови заболявания, характеризиращи се с исхемия [89]. Предполага се, че пътят нитрат-нитрит-NO служи като резервна система за осигуряване на достатъчно генериране на NO при хипоксично състояние, когато NOS може да функционира неправилно [23].

Обилната консумация на плодове и зеленчуци, особено на зеленолистни, е свързана с по-нисък риск от сърдечно-съдови заболявания [24]. Предполага се, че неорганичният нитрат, който се намира в зеленчуци с високи концентрации, т.е.> 2000-3000 mg/нитрат/kg [90], е основният фактор, допринасящ за положителните ефекти върху здравето на зеленчуците чрез биоконверсия в нитрит, NO и нитрозо-съединения [24], приемът на NOx сега се разглежда като хранителен параметър за оценка на сърдечно-съдовия риск [89].

Всяка намеса, която повишава концентрацията на нитрит в кръвта и тъканите, може да осигури кардиопротекция срещу I/R нараняване, тъй като служи като NOS-независим източник на NO и реагира с тиоли, за да образува S-нитрозотиоли [89]. Пътят нитрат-нитрит-NO може да бъде подсилен чрез екзогенно приложение на нитрат или нитрит и това може да има важни терапевтични, както и хранителни последици [23]. Необходими са обаче допълнителни проучвания, за да се изяснят защитните роли на нитратите, като се вземе предвид медицинският статус на субектите, едновременната употреба на инхибитори на ендогенна нитрозация (например витамин С и Е) или храни, съдържащи високи нива на нитрозируеми прекурсори (напр. Риба) [91, 92]. Някои хора, включително тези с високо кръвно налягане и атеросклероза, могат да се възползват от повишен нитрат, докато тези с езофагеална дисплазия трябва да избягват храни с висока концентрация на нитрати [93].

Неблагоприятни ефекти върху здравето на нитратите и нитритите. NOx обикновено се разглежда като вредно вещество, което води до въвеждането на строги ограничения за концентрацията на нитрати и нитрити в питейната вода [89,94]; 50 mg/L за нитрати и 3 mg/L за нитрити. Сборът от съотношенията на концентрацията на всеки от неговите ориентировъчни стойности не трябва да надвишава 1 [95]; някои автори обаче смятат, че тези граници са свръхзащитни [90], докато други не го правят [91]. Два здравни проблема, които са приписани на нитратите, са рак на храносмилателния тракт и детска метхемоглобинемия [30, 94]. Доста на брой епидемиологични проучвания, проведени през последните четири десетилетия, стигнаха до заключението, че не може да се установи убедителна връзка между честотата и смъртността на нитрат и рак на стомаха [94]; нито е документирана каквато и да е причинно-следствена връзка между експозицията на нитрити или нитрати и рак [89]. Поради това се предполага, че нито една от здравните претенции срещу диетичен нитрат не е обоснована [90] и е време да се удвои максималното ниво на замърсяване на нитратите, въз основа на доказателства [90]. Въпреки това трябва да се уведоми, че има някои разногласия по това решение [91].

Доказателства за ендокринната роля на NO. Първите доказателства за вътресъдов транспорт на NO, предоставени от Cannon III et al. [96] през 2001 г., показа, че вдишването на NO може да се транспортира в кръвта и води до периферна вазодилатация. През 2002 г. Rassaf et al. [97] като се използва интраартериален воден разтвор на NO за първи път се предполага, че NO се транспортира на значителни разстояния в човешката плазма; и те критикуваха ултра-краткия полуживот на NO в кръвта, за който се съобщава, че е 0,05 -1,8 ms [28]. Авторите предполагат, че по-продължителното активиране на сигналната каскада надолу по веригата, образуването на междинни съединения или намалената консумация на NO при условията на потока може да е вероятно обяснение, че продължителността на живота на NO в плазмата се дължи на секундите до минути [97]. През 2003 г. Schechter и Gladwin [98] излагат хипотезата, че „NO може да се транспортира през тялото по хормон“. През 2008 г. Elrod и сътр. [99] показа, че генериран eNOS NO в сърцето на мишки, със сърдечно специфична свръхекспресия на човешки eNOS ген, се транспортира в плазма и предпазва черния дроб срещу I/R нараняване; което предполага, че NO може да упражнява ендокринна активност.

NO има кратък полуживот в кръвта, който ограничава транспортирането му до отдалечени органи [31, 99]; следователно се предполага, че нитритите [32, 99-102] и/или S-нитрозотиол [32, 97, 103-105] са отговорни за вътресъдовия транспорт на NO. За да се подпомогнат ендокринните роли за NO, е показано, че инхалираният NO увеличава плазмените нива на нитрат при здрави индивиди с ≈ 50% [33], предизвиква диуретични действия и предизвиква извънкълмонални системни съдови ефекти [101, 106, 107]. В допълнение, хранителните добавки с нитрити предпазват мишките от нараняване на миокарда I/R [89]. Наскоро Carlstrom et al. [78], са показали, че хранителните добавки с нитрати при мишки с дефицит на eNOS могат частично да компенсират нарушенията в ендогенното генериране на eNOS NO и да отслабят характеристиките на метаболитния синдром. И накрая, наскоро беше предложено, че нитрит/нитрат/NO ендокринна система заедно с NOS ензимите спомагат за поддържане на бионаличност на NO [108].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Съществуващите данни подсказват и подкрепят тази идея, че NO е хормон, който след производството си в тъканите се стабилизира и транспортира като нитрити и/или S-нитрозотиоли в кръвта до целевите клетки. Следователно са необходими допълнителни проучвания за изследване на ендокринните роли на NO.