Мандана Халили

1 Калифорнийски университет в Сан Франциско

Мануел Ломбардеро

2 Университет в Питсбърг

Реймънд Т. Чунг

3 Обща болница в Масачузетс

Нора А. Теро

1 Калифорнийски университет в Сан Франциско

Марк Г. Гани

4 Национални здравни института

У. Рей Ким

5 Станфордски университет

Дарил Лау

6 Медицински център Бет Израел Дяконеса

Маурисио Лискер-Мелман

7 Медицинско училище във Вашингтонския университет

Арун Санял

8 Университет на Британската общност на Вирджиния

Анна С. Лок

9 Университет в Мичиган

Резюме

Заключения

Диабетът е по-разпространен при заразени с HBV възрастни хора в Северна Америка, отколкото сред общата популация и е свързан с известни метаболитни рискови фактори и увреждане на черния дроб, както се определя от нивата на ALT. Сред родените в чужбина по-дълги периоди на пребиваване в Северна Америка прогнозираха риск от диабет при неазиатци. Тези резултати подчертават възможностите за интервенции за предотвратяване на диабет, особено сред рисковите етнически групи с HBV.

Предвид оскъдността на данните и високото разпространение на метаболитни аномалии в Северна Америка, ние оценихме разпространението на диабета и IFG, както и връзката между гостоприемни и вирусни фактори и аномалии на метаболизма на глюкозата в голяма расово разнообразна кохорта с хроничен HBV инфекция.

Пациенти и методи

Всички протоколи бяха одобрени от Управителния комитет на HBRN и Институционалните съвети за преглед (Съвет за етична изследователска дейност в случая на сайта в Торонто) на участващите сайтове и всички участници предоставиха писмено информирано съгласие.

Статистически анализ

Описателната статистика включва медиана и обхват и средно ± стандартно отклонение, според случая. Наднорменото тегло се определя като индекс на телесна маса (ИТМ) 23–27,5 kg/m 2, ако е азиатски и 25–30 kg/m 2 за всички останали расови групи, а затлъстяването се определя като BMI> 27,5 kg/m 2, ако е азиатски и> 30 kg/m 2 за всички останали расови групи. 25 Високорисковата обиколка на талията е определена като ≥88 cm за жените (≥80 за азиатските жени) и ≥102 cm за мъжете (≥90 cm за азиатските мъже). 26 Горната граница на нормата (ULN) за аланин аминотрансфераза (ALT) е 30 U/L за мъже и 20 U/L за жени. 2 Историята на хипертонията и хиперлипидемията е получена чрез клинична анамнеза или използване на лекарства за тези състояния. Резултатът от аспартат аминотрансфераза (AST) към индекса на съотношението на тромбоцитите (APRI) е използван за оценка на значителна чернодробна фиброза и е дефиниран като (нива на AST, разделени на неговата ULN)/брой тромбоцити (10 9/L) × 100. 27 Консумацията на алкохол е класифицирана като никаква или минимална (28

Непараметричният тест на Крускал-Уолис е използван за сравняване на непрекъснати променливи, а тестът хи-квадрат или точният тест на Фишер, когато е необходимо, са използвани за сравняване на категориалните променливи. Използвани са логистични регресионни модели за оценка на коригираната връзка между изходните променливи и наличието на диабет и/или IFG на изходно ниво. За променливи с липсващи стойности липсващите стойности са заменени с произволна числова стойност (0) и в модела е включена отделна индикаторна променлива (0/1), където числовата стойност на 1 представлява записите с липсващи стойности. при тази техника всички записи се съхраняват в регресионните модели. SAS softare (версия 9.3; SAS Institute Inc., Cary, NC) беше използван за всички анализи.

Резултати

От общо 1559 последователни и небременни пациенти с хронична HBV инфекция, включени в кохортното проучване на HBRN за възрастни през периода на проучването, 677 пациенти с неизвестна анамнеза за диабет са били изключени поради недостъпни нива на глюкоза на гладно, за да се установи диабетът или преддиабетният статус (Фиг. 1). Останалите 882 бяха включени в това проучване. Характеристиките на пациентите, които са били (n = 882) или не (n = 677) са били сходни по отношение на средната възраст (43.9 срещу 43.2; P = 0.2), пола (47.2% жени срещу 46.4% жени; P = 0,8) и раса (бели 10,9% срещу 10,8%, черни 14,5% срещу 14,3%, азиатски 71,3% срещу 70,6% и латиноамериканци/друга расова група 3,3% срещу 4,3%; P = 0,8).

хепатит

Схема за избор на пациент.

Разпространение на диабет и IFG

Преобладаване на нормална глюкоза, IFG и диабет сред различни расови групи.

(А) Преобладаване на нормална глюкоза, IFG и диабет според изходния ALT: нормално, 1-2 × ULN и> 2 × ULN, стратифицирано по възрастова група (общо P = 0.04). (Б) Разпространение на нормална глюкоза, IFG и диабет при HBeAg + и при HBeAg-отрицателни пациенти, стратифицирани по възрастова група (общо P = 0,47).

Връзка между хост и свързани с HBV фактори и аномалии на метаболизма на глюкозата

При многовариативни модели на логистична регресия, които контролират възрастта, пола и расата, пациентите с високи нива на ALT (≥2 × ULN) са били почти 2 пъти по-склонни да имат диабет, в сравнение с тези с по-нисък ALT (коефициент на вероятност [ИЛИ]: 1,86; 95% доверителен интервал [CI]: 1,05–3,30). HBV вирусно натоварване или HBeAg статус не са свързани с диабет в коригирания модел. Допълнителните предиктори на диабета включват затлъстяване (OR, 2,13; 95% CI: 1,01–4,49), анамнеза за хиперлипидемия (OR, 4,13; 95% CI: 2,33–7,32), анамнеза за хипертония (OR, 3,67; 95% CI: 2,05 –6,57) и фамилна анамнеза за диабет (OR, 3,43; 95% CI: 2,00–5,88; Таблица 2). От друга страна, докато затлъстяването и историята на хипертонията прогнозираха IFG, HBeAg-позитивният статус (OR, 0,39; 95% CI: 0,16–0,98) беше отрицателно свързан с IFG. При по-нататъшен анализ (данните не са показани) отрицателната връзка между състоянието на HBeAg и IFG не се променя с възрастта (P = 0,23). Като се има предвид, че само 18,7% от пациентите са имали известна прогнозна продължителност на HBV инфекцията, която се различава от възрастта (поради предполагаемо невертично предаване като начин на инфекция), продължителността на HBV инфекцията не е включена в мултивариативните модели.

Таблица 2

Фактори, независимо свързани с IFG и диабет при пациенти с хроничен HBV

Таблица 3

Фактори, независими от диабета сред азиатците спрямо неазиатците с хронична HBV

Предиктори Неазиатски N = 229 азиатски N = 584 ИЛИ (95% CI) P Стойност OR (95% CI) P Стойност
Възраст (на десетилетие)1,71 (1,09, 2,64)0,021,87 (1,33, 2,64)0,0004
Мъжки секс2,02 (0,81, 5,02)0,131,17 (0,58, 2,37)0,66
Категории на ИТМ, коригирани към състезанието (спрямо нормалните)
наднормено тегло0,96 (0,27, 3,45)0,951,04 (0,45, 2,41)0,92
Затлъстяване3,04 (0,89, 10,3)0,081,61 (0,57, 4,54)0,37
Чужденци, родени и мигрирали преди ≥20 години (срещу раждане в САЩ и Канада или родени и мигрирали в чужбина преди> 20 години)0,30 (0,10, 0,94)0,041,09 (0,52, 2,30)0,82
История на хиперлипидемия2,75 (1,07, 7,05)0,046,14 (2,87, 13,1) 30 Тъй като пациентите с диабет имат по-голямо разпространение на HBV инфекция, скринингът и лечението на преддиабет и диабет са особено подходящи при тази популация, като се има предвид, че нарушеният метаболизъм на глюкозата насърчава чернодробната фиброза 8–10 и увеличава риска от HCC. 4 Това проучване оценява разпространението на глюкозни аномалии и свързаните с тях фактори в голяма кохорта от мултиетнични HBV-инфектирани лица, пребиваващи в Съединените щати и Канада. Демонстрирахме, че почти една четвърт от тази кохорта има диабет (13%) или преддиабет (8%). Настоящите оценки на разпространението на диабета при възрастни в САЩ и Канада са съответно 9% и 8%, 15,31 и приблизително 37% от населението на САЩ на 20 и повече години има IFG, 15 предполагащи, че диабетът е по-разпространен, но IFG по-малко разпространен, в нашата HBH кохорта в сравнение с общата популация. Расовият/етнически състав на кохортата на HBRN обаче е значително различен от този на общото население в САЩ или Канада. Също така показахме значителна връзка между увреждането на черния дроб, определено от нивата на ALT и диабета при пациенти с хронична HBV инфекция, което предполага, че понижаването на нивата на ALT с антивирусна терапия или загуба на тегло, както и ефективно управление на диабета, може да бъде потенциално важно средство за намаляване рискът от прогресия на чернодробното заболяване при тази популация.

Предишни проучвания предполагат, че възпалителната среда, свързана с хронични вирусни инфекции, може да повлияе на чернодробната глюкозна чувствителност и да увеличи инсулиновата резистентност. 32 Доказано е също, че възпалението на черния дроб е рисков фактор за преддиабет в условията на инфекция с хепатит С. 33 Констатацията, че серумният ALT е свързан с диабет, подкрепя хипотезата, че активната некроинфламация в черния дроб, независимо дали е свързана с HBV или не, предразполага към хипергликемия, може би чрез оксидативен или ендоплазмен ретикулум // ER стрес. 34 Алтернативно, повишеното ниво на ALT сред диабетиците може да отразява едновременно затлъстяване на черния дроб, въпреки че не са налице чернодробна биопсия или стандартизирани данни за изображения, за да се потвърди тази диагноза. В този анализ на напречното сечение не можем да разберем каква е причината и следствието, но с надлъжно проследяване на тази кохорта може да се проучи приносът на свързаното с HBV увреждане на черния дроб върху риска от диабет/преддиабет и въздействието на аномалиите на глюкозата върху черния дроб може да се оцени прогресията на заболяването.

Въпреки че никакви вирусни специфични фактори не са свързани с диабет, HBeAg статусът е бил отрицателно свързан с IFG, когато се контролира възрастта. Значимостта на това откритие е неясна, но интервалът на доверие около оценката, свързана със състоянието на HBeAg, е широк и отразява известна степен на несигурност относно прогнозния ефект. Нивата на HBV-ДНК не са свързани независимо с диабет или IFG. Тези наблюдения показват, че докато нивата на HBV-DNA са предсказващи клинични резултати, като чернодробна цироза или HCC, 35,36 те не изглеждат сами по себе си свързани с развитие на диабет или риск от диабет. По подобен начин, в скорошно проучване на голяма, населена коренна група от Аляска с повече от 20 години проследяване, наличието на HBV инфекция не е имало ефект върху развитието на диабета. 21 Вместо това, нашите резултати показват, че диабетът е по-тясно свързан с факторите гостоприемник, отколкото с вирусните фактори.

В обобщение, диабетът и преддиабетът са преобладаващи сред заразените с HBV пациенти, живеещи в САЩ и Канада. Сред заразеното с чуждо население заразено с HBV, което представлява по-голямата част от HBV инфекциите в Съединените щати и Канада, установихме, че продължителността на пребиваването в САЩ/Канада е предиктор за риска от диабет/преддиабет, но само сред не -Азиатци. Важно е, че в допълнение към известните метаболитни рискови фактори, диабетът се свързва с повишено ниво на ALT, но не и на вирусно ниво на HBV, при пациенти с хронична HBV инфекция. Резултатите от нашето проучване осигуряват основа за обучение и интервенции за предотвратяване и по-добро управление на диабета при пациенти, заразени с HBV. Това е важна цел, като се има предвид, че се очаква диабетът допълнително да увеличи риска от свързана с HBV цироза и HCC. Освен това, нашата констатация предполага потенциална роля за предотвратяване на диабета чрез намаляване на ALT и увреждане на черния дроб с антивирусна терапия или предотвратяване прогресирането на чернодробните заболявания чрез управление на диабета, загуба на тегло и намаляване на увреждането на черния дроб. Тези хипотези изискват допълнително проучване.

Благодарности

Съкращения

ADAАмериканска диабетна асоциация
ALTаланин аминотрансфераза
APRIИндекс на съотношението AST към тромбоцитите
ASTаспартат аминотрансфераза
ИТМиндекс на телесна маса
CIдоверителен интервал
HBeAgантиген на обвивката на хепатит В
HBRNИзследователска мрежа за хепатит В
HBsAgхепатит В повърхностен антиген
HBVВирус на хепатит В
HCCхепатоцелуларен карцином
ХИВчовешки имунодефицитен вирус
IFGнарушена глюкоза на гладно
ИЛИотношение на шансовете
ULNгорна граница на нормата

Приложение

Бележки под линия

Потенциален конфликт на интереси: д-р Чунг получи безвъзмездни средства от Gilead и Bristol-Myers Squibb. Д-р Лискер-Мелман е в бюрото на говорителите за Gilead, Simply Speaking и AbbVie. Д-р Sanyal консултира и получава безвъзмездни средства от Gilead, Echosens-Sandhill, Ikaria, Salix, Takeda, Novartis и Galectin. Консултира се за Abbott, Genentech, GenFit, Immuron, Intercept, Merck, Norgine, Roche, Nimbus, Nitto Denko, Sequana и Bristol-Myers Squibb. Той получи субсидии от Conatus и Astellas и получи възнаграждения от UpToDate.