Част 1

Част 1

  • CCK, холецистокинин
  • ССЗ, сърдечно-съдови заболявания
  • DPP, Програма за профилактика на диабета
  • ER, ендоплазмен ретикулум
  • IκB, инхибитор на κB киназа
  • IRS, субстрат на инсулиновия рецептор
  • JNK, c-Jun NH2-терминална киназа
  • MONW, метаболитно затлъстяване с нормално тегло
  • SSPG, плазмена глюкоза в стационарно състояние
  • TNF, фактор на туморна некроза
  • UPR, разгънат протеинов отговор

Перспективите за коментарите в Новини вече са част от нова, безплатна месечна CME дейност. Медицинското училище в Маунт Синай, Ню Йорк, Ню Йорк, определя тази дейност за кредити от 2,0 AMA PRA категория 1. Ако искате да участвате, прегледайте тази статия и посетете www.diabetes.procampus.net, за да завършите посттест и да получите сертификат. Училището по медицина Mount Sinai е акредитирано от Съвета по акредитация за продължаващо медицинско образование (ACCME), за да осигури непрекъснато медицинско образование за лекарите.

затлъстяване

Това е четвъртата от поредица статии, базирани на презентации на 67-ата научна сесия на Американската диабетна асоциация, 22-26 юни 2007 г. в Чикаго, обсъждащи аспекти на взаимовръзките между диабета и затлъстяването.

Затлъстяване

В проучване, представено на 67-та годишна среща на Американската диабетна асоциация, свързано с концепцията за субпопулации на адипоцитите, допринасящи за инсулинова резистентност, Rittig et al. (резюме 18) измерва периваскуларна мастна тъкан на брахиалната артерия с ядрено-магнитен резонанс, откривайки значителна корелация на това депо на адипоцити с намалена инсулинова чувствителност, измерена от проучване на евгликемично-хиперинсулинемична глюкозна скоба (абстрактни номера се отнасят до Научните сесии на Американската диабетна асоциация, Диабет 56 [ Допълнение 1], 2007).

Шнайдер попита как знанието за съществуването на тази група трябва да повлияе на нашето мислене, като се обърне специално към полезността да се разчита на прости мерки за телесно тегло, тъй като концепцията на MONW предполага, че голям брой хора с нормално тегло биха се възползвали от интервенции, които сега се смятат за подходящи за затлъстели индивиди. Той обсъди полезността на мерките на мастната тъкан, различни от тези на общата мастна маса и въпроса дали мерките за инсулинова резистентност и хиперинсулинемия биха били полезни за установяване на тези аномалии.

Друго уместно наблюдение се отнася до ненормален андрогенен метаболизъм. Лек дефицит на тестостерон е демонстриран при пациенти с диабет тип 2, с връзка с нисък тестостерон и ниско свързващ глобулин на половите хормони (22). Проучванията на населението показват, че този хормонален модел е предиктор за метаболитен синдром (23), особено увеличаващ вероятността от метаболитен синдром при лица, които не са в безсъние. Не е известно дали хипогонадизмът причинява инсулинова резистентност или някои ефекти от инсулиновата резистентност водят до аномалии в циркулиращите андрогени. Несъмнено, заключи Шнайдер, е важно да се разработят подходи за идентифициране на лица от MONW, които проявяват висок риск от ССЗ, който често не е добре лекуван. Ограничаването на енергията и повишената физическа активност могат да бъдат от терапевтична полза поне при подгрупа от такива индивиди, като редица проучвания предполагат, че упражненията подобряват действието на инсулина при хора без диабет, както и със затлъстяване, лица със и без диабет.

Стивън Блеър (Колумбия, Южна Корея) продължи линията на наблюдение, разглеждайки въпроса дали фитнесът предпазва от затлъстяване. Заседналият начин на живот е силно свързан с диабет тип 2, въпреки че много съществуващи проучвания са ограничени в разчитането на физическа активност и диабет, който се отчита самостоятелно. Блеър прегледа набор от проучвания, проведени през последните три десетилетия, с максимално тестване на бягаща пътека за оценка на аеробния капацитет. В проучване на 7 442 мъже, прегледани два пъти, които са имали нормална електрокардиограма и глюкозен толеранс и са били без ССЗ, при 6-годишно проследяване вероятността от нарушена глюкоза на гладно, умножена при ниска годност (25). Противно на това, което може да се очаква, броят на затлъстелите индивиди, показващи приемлива физическа годност, не е без значение, едно проучване показва, че 25% от жените с ИТМ> 36 kg/m 2 са били във физическа форма (26).

Връзката между фитнес и гликемични аномалии е сходна при групите с наднормено тегло и нормално тегло. Блеър направи преглед на по-нататъшни проучвания, показващи, че честотата на метаболитния синдром е обратно пропорционална на максималния капацитет на физическо натоварване както при мъжете, така и при жените. Сред 1200 лица с нарушена глюкоза на гладно, фитнесът е свързан с по-добър резултат при проследяване, като подобни проучвания при пациенти с диабет показват годност за защита срещу смъртност от ССЗ (27). Липсата на физическа активност и прокси мярката - броят часове на гледане на телевизия седмично - са свързани с по-лоши резултати от ССЗ, въпреки че не може да бъде сигурно, че липсата на активност сама по себе си е медиатор на неблагоприятния резултат. Ползата за смъртността е свързана с по-голяма физическа годност при пациенти с диабет както с нормално тегло, така и със затлъстяване (28). Като се вземат предвид както затлъстяването, така и пригодността, сред годни индивиди не е имало повишена смъртност при затлъстяване; по подобен начин сред негодни индивиди не е имало повишена смъртност при затлъстяване. „Няма да кажа„ забравете ИТМ “, заключи Блеър,„ но трябва да обърнем повече внимание на фитнеса. “

Даниел Порте (Сан Диего, Калифорния) представи по-нататъшни възгледи за връзката между затлъстяването и диабета, отбелязвайки, че ефектът на инсулина в мозъка е да намали приема на храна, в известен смисъл противопоставяйки се на ефекта му в периферията, където това води до съхранение на мазнини . "Същата молекула, която действа в периферията," каза той, "играе контрарегулаторна роля за регулиране на приема на храна в ЦНС [централна нервна система]." Сравнявайки животните по време на прехранване, недохранване и хранене ad lib, телесното тегло показва силна корелация с нивата на инсулин (29). След периодите на прекомерно или недостатъчно хранене в това проучване, всички животни са имали свободен достъп до храна и теглото и в трите групи бързо се изравнява, което предполага, че теглото е строго регулирано и че инсулинът може да бъде медиатор за стабилността на телесното тегло. Хиперболичната връзка между инсулиновата чувствителност и телесното тегло при хората (30), разбира се, е характерна за регулаторен сигнал. Подобни наблюдения доведоха до хипотезата за обратна връзка между инсулина и централните ефектори на хранене, при която централен инсулинов сензор действа за намаляване на приема на храна (31). Директното интрацеребровентрикуларно приложение на инсулин при примати води до бърза загуба на тегло за период от 20 дни (32), подкрепяйки тази концепция.

Възпаление: основа на затлъстяването и диабета

Hotamisligil обобщи, „Историята досега: IRS-1 сериновото фосфорилиране се среща при инсулинова резистентност и е критично важно. Регулацията на JNK се появява като медиатор и поради това се очаква да бъде механизъм на инсулинова резистентност при затлъстяване и диабет тип 2 “. JNK е значително увеличен при затлъстяване в мускулите, черния дроб и мастната тъкан (49). Затлъстяването и диабет тип 2 водят до активиране на изоформата JNK1, явление, което не се наблюдава при животински модел с дефицит на този ензим (50). Затлъстяването е свързано с висока степен на мастна инфилтрация в черния дроб, която до голяма степен се блокира от липсата на JNK1. JNK и IκK действат, следователно, в развитието на инсулинова резистентност, въпреки че не е сигурно дали IκK действа по същия начин на IRS-1. Това обяснение на молекулярните механизми показва централната роля на възпалението в инсулиновата резистентност и предлага потенциални подходи за лечение. Освен това има доказателства за ролята на JNK в атеросклерозата и сега има доказателства, че мутациите в JNK свързващи протеини могат да причинят диабет (51), с потенциал, че малките молекули, инхибиращи JNK, могат да доведат до нови терапии за тези процеси (52).

Ако инициирането на инсулинова резистентност се осъществи в клетката на ниво органела, в допълнение към ER, митохондриалните и/или ядрените аномалии могат да бъдат допълнителни причини. Hotamisligil обсъди аспекти на връзката между храненето и метаболизма. Хранителните и патоген-чувствителните пътища са интегрирани, както и метаболитните и възпалителните пътища. „Начинът, по който реагираме на бъговете“, каза той, „не е толкова различен от начина, по който реагираме на храната.“ Мастното тяло на плодовата муха, което съответства на черния дроб и хемопоетичните тъкани при бозайниците, също показва сходство с мастната тъкан на бозайниците (54). Следователно имунната и метаболитната системи могат да се считат, че „някога са били [част] от една и съща органна структура ... Като такива, тези органи поддържат своето метаболитно наследство“. Метаболитните и възпалителни клетъчни типове се появяват в непосредствена близост както в мастната тъкан, така и в черния дроб. При нормални обстоятелства не се наблюдава явен възпалителен отговор, което предполага механизми за контрол. По този начин важен въпрос не е какво причинява затлъстяването да бъде свързано с възпаление, а по-скоро какво предотвратява възникването на възпалителен отговор след нормално поглъщане на хранителни вещества?

Молекулярните медиатори присъстват в адипоцитите и реагират на хранителни сигнали. STAMP2 е открит от сканиране на геном, изглежда, че действа като инсулин-сенсибилизиращ агент, показващ връзка с рак на простатата и силно изразен в бяла мастна тъкан. При нормални слаби животни STAMP2 се стимулира във висцералната мастна тъкан чрез хранене (55). При затлъстелите животни тази регулация чрез хранене се губи, като изходните нива се увеличават във всички тъкани. Тогава нормалните регулаторни пътища може да не са активни при затлъстяване, може би обяснявайки връзката му с възпалението, тъй като животните, които не експресират STAMP2, показват инфилтрация на висцерална мастна тъкан и повишена експресия на интерлевкин-6, като в крайна сметка се развива фенотипът на метаболитния синдром с инсулинова резистентност и глюкоза непоносимост. Следователно, по различни начини хранителният и енергийният статус са свързани със здравето. Точно както недохранването е почти винаги свързано с потискане на имунната система, прекомерното хранене е свързано с имунната активация, което предполага важността на оптималното хранене. Ако такъв хранителен статус е постижим, тези механизми „могат да бъдат използвани, за да подпомогнат“ при обръщане на отклоненията, свързани с прекомерния прием на хранителни вещества.

Генетични аспекти на затлъстяването

В проучване на семейството HERITAGE, друго проучване за взаимодействие между гени и упражнения, 99 семейства, включително 483 заседнали индивиди без ССЗ, хипертония или диабет, са завършили три пъти седмично програма за упражнения със средно увеличение на енергийните разходи от 380 калории на ден (57). Имаше вътрешна асоциация на разходите за калории и инсулина на гладно, сърдечния обем и редица други параметри. Генните маркери на това явление включват ангиотензиноген и ACE гени (58). По този начин, в различни условия, ползите от физическата активност и както ползите, така и неблагоприятните ефекти от промените в диетата/хранителните вещества се модулират от генетични хетерогенности.

В изследване на друг генетичен вариант, свързан с диабета, представено на срещата на Американската диабетна асоциация, Powers et al. (резюме 271) съобщава, че полиморфизмът rs1750330 в гена T-box15, участващ в ембрионалното развитие, е свързан със затлъстяване и увеличена обиколка на талията при жените, но не и при мъжете, сред 697 здрави, кавказки, недиабетни индивиди. Изглежда, че генът T-box15 инхибира развитието на адипоцити, като полиморфизмът предполага генетичен вариант с намалена активност, следователно свързан с повишено развитие на адипоцити и натрупване на мазнини, увеличаващи вероятността от затлъстяване.