Резюме

Обективен:

Този доклад изследва какво е известно за връзката между затлъстяването и диабета тип 2 и как бъдещите изследвания в тези области могат да бъдат насочени към превенция, интервенции и цялостна грижа за пациентите.

диабет

Изследователски дизайн и методи:

Международна работна група от 32 експерти по патофизиология, генетика, клинични изпитвания и клинични грижи за затлъстяването и/или диабет тип 2 участва в конференция, проведена на 6–7 януари 2011 г. и съфинансирана от The Endocrine Society, Американската диабетна асоциация, и Европейската асоциация за изследване на диабета. Група за писане, състояща се от осем участници, впоследствие подготви това резюме и препоръки. Участниците прегледаха и обсъдиха публикувана литература и свои непубликувани данни.

Резултати:

Писмената група единодушно подкрепи обобщението и препоръките като представяне на мнозинството или единодушното мнение на работната група.

Заключения:

Основните въпроси, свързващи затлъстяването с диабет тип 2, които трябва да бъдат разгледани чрез комбинирани основни, клинични и популационни научни подходи, включват следното: 1) Защо не всички пациенти със затлъстяване развиват диабет тип 2? 2) Чрез какви механизми затлъстяването и инсулиновата резистентност допринасят за β-клетъчна декомпенсация и ако/когато настъпи профилактика на затлъстяването, колко ще намалее честотата на диабета тип 2? 3) Как се свързва продължителността на диабет тип 2 с ползите от намаляването на теглото чрез начин на живот, лекарства за отслабване и/или бариатрична хирургия върху функцията на β-клетките и гликемията? 4) Какво е необходимо за регулаторно одобрение на лекарствата и евентуално хирургични подходи за профилактика на диабет тип 2 при пациенти със затлъстяване? Подобреното разбиране на това как затлъстяването е свързано с диабет тип 2 може да помогне за постигане на ефективни и рентабилни интервенции и за двете състояния, включително по-съобразена терапия. За да се ускори този процес, препоръчваме по-нататъшно изследване на патогенезата на тези съпътстващи състояния и иновативни подходи за тяхното фармакологично и хирургично управление.

Повечето пациенти с диабет тип 2 са със затлъстяване и глобалната епидемия от затлъстяване до голяма степен обяснява драматичното нарастване на честотата и разпространението на диабет тип 2 през последните 20 години. Понастоящем над една трета (34%) от възрастните в САЩ са с наднормено тегло (дефинирани като ИТМ> 30 kg/m 2), а над 11% от хората на възраст ≥ 20 години имат диабет (1), като се очаква разпространението да се увеличи до 21% до 2050 г. (2). Точните механизми, свързващи двете условия, обаче остават неясни, както и нашето разбиране за междуиндивидуалните различия. Подобреното разбиране ще помогне за предварително идентифициране и разработване на ефективни възможности за лечение.

Наднорменото тегло е установен рисков фактор за диабет тип 2, но повечето хора със затлъстяване не развиват диабет тип 2. Последните проучвания установиха „връзките“ между затлъстяването и диабета тип 2, включващи проинфламаторни цитокини (фактор на туморна некроза и интерлевкин-6), инсулинова резистентност, нарушен метаболизъм на мастните киселини и клетъчни процеси като митохондриална дисфункция и стрес на ендоплазмен ретикулум. Тези взаимодействия са сложни, като относителната важност на всеки е неясно дефинирана. По-нататъшните генетични изследвания могат да изяснят допълнителни често срещани патофизиологични пътища за затлъстяване и диабет и да идентифицират обещаващи нови цели за лечение. Тъй като лекарите често предписват лекарства за понижаване на глюкозата, свързани с увеличаване на теглото, компромисите между гликемичния контрол и телесното тегло при настоящите терапевтични възможности се нуждаят от повече внимание. Този въпрос е особено належащ предвид натрупването на доказателства, че дори умереното намаляване на теглото - независимо дали чрез начин на живот/поведенчески интервенции, лекарства за затлъстяване или бариатрична хирургия - може да подобри гликемичния контрол и да намали риска от диабет.

Тези интригуващи, но все още до голяма степен неизследвани връзки между затлъстяването и диабета тип 2 предполагат навременната необходимост да се свика група от научни експерти в областите, за да се проучат по-отблизо основните патофизиологични и лечебни възможности за пациенти с диабет тип 2, адресиращи проблеми с наднорменото тегло и гликемичен контрол едновременно. Участниците в конференцията от януари 2011 г. (вж. Приложението) бяха натоварени да проучат какво е известно за връзката между затлъстяването и диабета тип 2 и хетерогенността на тези състояния, какво трябва да се научи и как да насочи бъдещите изследвания в тези области към напредък ефективни интервенции и подобряване на грижите за пациентите. Това, което следва, обобщава основните разгледани въпроси и резултатите от дискусията.

Механизми на свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност

Предложени са поне три различни механизма за свързване на затлъстяването с инсулинова резистентност и предразположение към диабет тип 2: 1) повишено производство на адипокини/цитокини, включително тумор некротизиращ фактор-α, резистин и ретинол-свързващ протеин 4, които допринасят за инсулина резистентност, както и намалени нива на адипонектин (6); 2) ектопично отлагане на мазнини, особено в черния дроб, а може би и в скелетните мускули, и дисметаболичните последствия (7); и 3) митохондриална дисфункция, очевидна от намалена митохондриална маса и/или функция (8). Митохондриалната дисфункция може да бъде един от много важни основни дефекти, свързващи затлъстяването с диабета, както чрез намаляване на чувствителността към инсулин, така и чрез компрометиране на функцията на β-клетките.

Механизми на прогресивна β-клетъчна дисфункция при затлъстели индивиди

Връзката между затлъстяването и хиперинсулинемията, за първи път идентифицирана преди 50 години (9), отразява компенсация чрез секреция на инсулин β-клетки към системна инсулинова резистентност. Въпреки че механизмите, залегнали в основата на това свързване (напр. Лека хипергликемия и повишени нива на циркулиращи свободни мастни киселини) остават неуловими, затлъстелите нормогликемични индивиди имат едновременно повишена маса и функция на β-клетките (9–12). Индуцираната от затлъстяване непоносимост към глюкоза отразява неспособността да се установи един или повече от тези компенсаторни отговори (13).

Факторите, предразполагащи към β-клетъчна декомпенсация, също могат да бъдат предимно генетични или епигенетични. Ясна, механистична основа за тази декомпенсация остава неуловима. Генетичните изследвания помогнаха да се идентифицира ролята на някои ключови молекули в β-клетъчната биология, които могат да бъдат важни в това отношение. Например, скорошни проучвания с гризачи демонстрират диабетогенни ефекти на намалена панкреатична експресия на гена Pdx1 (14, 15). Въпреки че тези проучвания при животни демонстрират, че дефицитът на PDX1 е механично свързан с диабета чрез апоптоза на β-клетките, а дефицитът на PDX1 е свързан с MODY4 (16), все още не е ясно, че дефицитът на PDX1 има роля при често срещаните форми на диабет тип 2 при хората . Този пример илюстрира как нарастващото разбиране за генетиката и клетъчната функция на β-клетката може да идентифицира потенциални медиатори, предразполагащи затлъстели индивиди към диабет тип 2 и по-нататък може да даде прозрения за разработването на нови терапевтични агенти.

Генетични фактори, свързващи затлъстяването и диабета

Дали споделената патогенеза е в основата както на затлъстяването, така и на диабет тип 2?

Въпреки че връзката между затлъстяването и диабет тип 2 е широко разпространена и включва две дискретни лезии - индуцирана от затлъстяването инсулинова резистентност и β-клетъчна недостатъчност - и двете разстройства могат да имат основен дефект. Тази „единна теория на полето“ повдига въпроси дали дефектите, благоприятстващи прогресивното наддаване на тегло и метаболитните нарушения, също допринасят за декомпенсацията на β-клетките.

Мозъчните невроциркули, управляващи енергийната хомеостаза, също влияят на инсулиновата чувствителност в черния дроб и може би в други периферни тъкани (25), а възпаление, подобно на това, предизвикано от затлъстяване в периферните тъкани, чувствителни към инсулин, също се появява в тези области на мозъка (26). Ако затлъстяването е свързано с увреждане на невроциркулите, регулиращи както енергийния баланс, така и действието на инсулина, индуцираното от затлъстяването инсулинова резистентност може да възникне не само като пряка последица от прекомерната мастна маса, но и чрез невронални механизми. Дали нарушените невроциркули също допринасят за влошаване на β-клетъчната дисфункция, тъй като затлъстяването и неговите последствия са активна област на изследване (27).

Управление на телесното тегло чрез поведенческа промяна и лекарства

Драматичното нарастване на честотата и разпространението на затлъстяването през последните 50 години, свързано отчасти с големи промени в приема на калории и диетичен състав, насочи вниманието към начина на живот, за да се обърне или подобри калорийният дисбаланс. По принцип програмите, включващи индивидуално или групово консултиране за промяна на поведението, водят до 5-10% загуба на тегло и са ефективни в продължение на 6-12 месеца, след което възстановяването на теглото е правило. Някои по-дългосрочни проучвания за намеса в начина на живот с продължителни интервенции показват по-трайна загуба на тегло (28, 29), като степента на загуба на тегло през първите 3–6 месеца обикновено предсказва по-дългосрочен успех. Успешните програми за намеса в начина на живот обикновено включват самоконтрол на теглото, хранителния прием и активността; поведенческа модификация; чести контакти; и калоричен баланс чрез диета, със или без упражнения. Например, краткосрочни интервенционни проучвания показват, че диетичните промени, които подчертават по-малко мазнини и рафинирани въглехидрати, улесняват намаляването на общия калориен прием при затлъстели възрастни и деца с наднормено тегло (30, 31).

Лекарствата се използват за подпомагане на загуба на тегло от почти 80 години, но неблагоприятните ефекти често ограничават полезността. Лекарствата са разработени въз основа на физиологични прозрения, напоследък насочени към контрола на апетита и метаболизма на централната нервна система или условно, когато загубата на тегло е отбелязана като страничен ефект от одобрените лекарства. Таблица 1 изброява лекарства, които са били на разположение и други в процес на разработване. По принцип загубата на тегло, постигната с тези лекарства, варира от 2 до 8% по-голяма от тази на плацебо, като се предполага, че комбинираната терапия може или да увеличи загубата на тегло, или да облекчи страничните ефекти и да увеличи поносимостта. Повечето опити за наркотици обаче продължават само 6–12 месеца и следователно има малко дългосрочни данни, че загубата на тегло може да се поддържа. Освен това високите нива на отпадане, които се доближават до 50%, са характерни за много опити за отслабване и водят до ефекти на оцелелите в анализите на ефикасността, като по този начин потенциално усилват ползите от лекарствата и ограничават обобщаемостта. Освен това загрижеността относно нежеланите ефекти, включително риска от сърдечно-съдови заболявания и централни ефекти (напр. Депресия) при лекарства, преминаващи кръвно-мозъчната бариера, продължава да ограничава одобрението и приложението.

маса 1.

Лекарства за отслабване: минало, настояще и бъдеще

Лекарство Наличност Сериозни неблагоприятни ефекти
Оттеглено
Фенфлурамин1973–1997Сърдечна клапна недостатъчност и белодробна хипертония
Дексфенфлурамин1996–1997Сърдечна клапна недостатъчност и белодробна хипертония
Фенилпропаноламин * 1960–2000Хеморагичен инсулт
Римонабант2006–2009Депресия и суицидни идеи
Сибутрамин * 1997–2010Нефатален миокарден инфаркт и нефатален инсулт (при пациенти с предшестващи сърдечно-съдови заболявания)
Текущ
Фентермин # 1959 – настоящеСърцебиене и повишено кръвно налягане
Орлистат1999 г. – до моментаТравма на черния дроб
Тестове от фаза 3 и текущи приложения към FDA/EMA
Lorcaserin Потенциални клапни сърдечни заболявания и психиатрични и когнитивни разстройства
Бупропион/налтрексон Припадъци, сърцебиене и преходни повишения на кръвното налягане
Топирамат/фентермин Депресия, суицидни идеи, сърдечно-съдови събития, загуба на паметта и вродени дефекти
Аналози на GLP-1 Панкреатит

EMA, Европейска агенция по лекарствата; FDA, Американска администрация по храните и лекарствата; GLP-1, глюкагоноподобен пептид 1.

Управление на телесното тегло чрез бариатрична хирургия

Ползите за здравето от бариатричната хирургия, които се определят предимно от нерандомизирани проучвания, все повече се признават. Тези предимства включват значителна и продължителна загуба на тегло (32), разрешаване на съпътстващи заболявания като диабет, хипертония и дислипидемия (33, 34) и намален миокарден инфаркт, ракови заболявания и свързана смъртност (35). При екстремно затлъстяване хирургията вече е предпочитаният и в момента единствен ефективен начин на лечение. Острата заболеваемост и смъртност от хирургични подходи са драстично намалени, което позволява широко използване на тези процедури. Освен това в дългосрочен план бариатричната хирургия може да намали общите разходи за здравеопазване (36). Нараства и движението към използване на операция за контрол на диабета, независимо от тежкото наднормено тегло, но в момента има малко научно обосновани данни в подкрепа на тази клинична пътека.

Известни разлики в механизма и ефикасността, заедно с рисковете и приоритетите на пациентите (напр. Загуба на тегло спрямо целите на метаболизма/диабета) вече информират за избора на хирургична процедура. Остават обаче много въпроси, включително следното: Колко загуба на тегло е необходима за ползите за здравето? Какъв е ефектът от различните интервенционни методи върху дългосрочните резултати? Какви механизми са в основата на разнородните отговори? Освен това, по отношение на диабета, оптималното време за лечение е същото или различно от затлъстяването? Запазени ли са β-клетките или дори растат? Защо не виждаме същата ефикасност и трайност на отговора при други патологии, свързани със затлъстяването (напр. Хипертония), както при гликемичния контрол? Текущите рандомизирани клинични проучвания (40) обещават да отговорят на много въпроси относно избора на пациент, оптималната процедура, кога да се намеси и къде трябва да се предоставят първоначални и хронични грижи.

Бариери пред ефективното управление

Голяма гама от бариери - вариращи от дефицити в основните изследвания до социално-икономически и индивидуални психологически фактори извън обхвата на конференцията - подкопава настоящите усилия за справяне със затлъстяването, особено при лица с диабет тип 2. Уроците, извлечени от усилията като тези, прилагани за спиране на тютюна, могат да бъдат доста подходящи.

Програмите за начин на живот (особено дългосрочните) често са измъчвани от неадекватно възстановяване на разходите. Освен това липсват обосновани с доказателства индивидуализирани цели и стратегии, съчетаващи начин на живот и лекарства, или оценяване на последователната (стъпка) терапия. Тъй като механизмите, водещи до затлъстяване и неговото поддържане не са напълно разбрани, остават въпроси за това кои интервенции, независимо дали са начин на живот или фармакологични, могат да бъдат най-ефективни по време на различни етапи на наддаване, загуба и възстановяване. Освен това лекарствата в процес на разработка могат да носят неопределен риск. По същия начин хирургията е несъвършено средство за защита, отчасти поради предполагаемите рискове и високата цена. С лапароскопска лента, която сега е одобрена за ИТМ> 30 kg/m 2 с коморбидност като диабет или хипертония, 27 милиона американци ще бъдат допустими за операция. Мащабната осъществимост на такъв подход обаче е несигурна и се съчетава с въпроси, свързани с възстановяване на разходите. По този начин търсенето трябва да продължи как да се приложат оптимални интервенции в начина на живот и да се намерят ефективни лекарства и/или минимално инвазивни устройства.

Таблица 2.

Ефекти от теглото на лекарствата за понижаване на глюкозата