Джоди Р. Годфри

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

Мейлен Перес Диас

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

Мелани Пинкус

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

Zsofia Kovacs-Balint

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

Ерик Фечко

2 Катедра по поведенческа неврология, Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд, OR

Ерик Ърл

2 Катедра по поведенческа неврология, Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд, OR

Оскар Миранда-Домингес

2 Катедра по поведенческа неврология, Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд, OR

Панаир на Деймиън

2 Катедра по поведенческа неврология, Университет за здраве и наука в Орегон, Портланд, OR

Мар М. Санчес

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

3 Катедра по психиатрия и поведенчески науки, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Марк Е. Уилсън

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

3 Катедра по психиатрия и поведенчески науки, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Василики Мичопулос

1 Национален изследователски център за примати Yerkes, Атланта, Джорджия

3 Катедра по психиатрия и поведенчески науки, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Свързани данни

Резюме

Въведение

Световната здравна организация съобщава, че разпространението на затлъстяването в световен мащаб се е доближило до 600 милиона възрастни през 2014 г. (WHO, 2016) и допълнителни данни показват, че 32% от мъжете и 36% от жените в Съединените щати са с наднормено тегло (Flegal et al., 2010) . Тъй като здравето (Hill, 2006) и икономическата тежест (Withrow and Alter, 2011), наложени от затлъстяването, са огромни, ефективните програми за предотвратяване или облекчаване на затлъстяването са основен приоритет. Въпреки че затлъстяването може да се обясни по биологичен начин като последица от продължителен положителен енергиен дисбаланс, сложните взаимодействия между гени и околната среда вероятно засягат двете страни на енергийния баланс (Feng et al., 2010; Haslam and James, 2005; Ogden et al., 2007) . Ясно е, че диетичната среда, която включва калорично плътни храни, богати на мазнини и захари, често води до повишен калориен прием и затлъстяване (la Fleur et al., 2011). Въпреки това, основните невроадаптации в резултат на излагане на обезогенна диета, които водят до продължителен прием на храна, увеличавайки риска от затлъстяване, остават неясни.

Методи

Субекти и формиране на групи

Възрастни женски маймуни резус (n = 34), живеещи в една от шест развъдни групи, разположени в полевата станция на Националния център за изследване на приматите Yerkes (YNPRC) в Лорънсвил, Джорджия, бяха избрани като субекти въз основа на възрастта и познанията на други жени. Както е описано по-рано (Michopoulos et al., 2016), женските са били отстранени от родилните си групи, за да образуват нови социални групи от по четири до шест жени. Накратко, беше използван последователен процес на формиране на групи, за да се въведат жени в писалки на закрито и на открито с размери приблизително 144 фута 2 (12 × 12 фута) с рандомизиран ред на въвеждане, процес, който води до незабавно формиране на йерархия на господство (Jarrell et al ., 2008; Snyder-Mackler et al., 2016). Институционалният комитет по грижа и употреба на животните на Университета Емори одобри всички процедури в съответствие със Закона за хуманно отношение към животните и „Ръководство за грижа и използване на лабораторни животни“ на Министерството на здравеопазването и хуманните услуги на САЩ.

Експериментален дизайн

Жените бяха разпределени на случаен принцип да бъдат членове на нова социална група (4 до 6 маймуни на група) и след това тези групи бяха разпределени на случаен принцип, за да имат или достъп до стандартната нискокалорична маймуна чау (4 групи, n = 18 маймуни) или достъп до избрана диетична среда, в която са налични както чау, така и CDD (3 групи, n = 16 маймуни). Калоричният състав на диетата с чау (3,45 kcal/g; Lab Diets, St. Louis MO, # 5038) е 12% мазнини, 18% протеини и 4,14% захар въглехидрати и 65,9% фибри въглехидрати (включително 42,4% нишесте). Калориите на CDD (4.47 kcal/g; Research Diets, New Brunswick NJ, # D07091204S) са разпределени като 36% мазнини, 18% протеин, 16.4% захар въглехидрати и 29.6% фибри-нишесте въглехидрати. Докато диетата с чау съдържа по-висока концентрация на нишесте в сравнение с CDD, данните показват, че приемът на нишесте е свързан с намален апетит и по-малко наддаване на телесно тегло в сравнение с приема на захари при CDD (Aller et al., 2011). Обосновката за осигуряване на достъп както до чау, така и до CDD се основава на добре установени данни, показващи, че диетичният избор поддържа приема на висококалорични диети (la Fleur et al., 2010) и по-тясно моделира човешката диетична среда.

Всички жени са имали достъп до експериментални диети ad libitum чрез предварително утвърдени автоматизирани хранилки, които позволяват количествено определяне на калорийния прием при социално настанени маймуни с безплатно хранене (Arce et al., 2010; Wilson et al., 2008). Накратко, активирането на радиочестотна антена от идентификационен чип в китката на всяко животно сигнализира на компютър за дозиране на една гранула храна чрез дозатор за пелети. Всяка социална група имаше достъп до две автоматизирани хранилки и компютър записваше всяко събитие на хранене в дневник. Валидирането на системата за хранене показа, че високопоставените жени в тези малки социални групи рядко взимат гранули от по-подчинени животни и пелетите никога не се изхвърлят (Wilson et al., 2008). Наблюдението, че подчинените жени консумират повече калории в условията на избор на диета, подчертава, че животните с по-висок ранг не ограничават достъпа до тези автоматизирани системи за хранене (Michopoulos et al., 2012c). Приемът на калории се наблюдава непрекъснато в продължение на 12 месеца след формиране на група, за да се определи как разликите в социалното поведение и хранителната среда, свързани със статуса, предсказват приема на калории.

Физиология

Данни за поведението

маса 1

Зареждане на резултати за социално поведение, предишен социален ранг и нива на активност за PCA.

Поведение Социална ангажираност Неблагоприятен опит
Социален ранг на натална група 0,694
Общо време в близост до другите0.959
Честота на посвещаване на другите0,758-0,441
Продължителност на подстригването на другите0,770
Продължителност на друга женска грижа0,740−.449
Честота на агресия към другите -496
Честота на агресия, получена от другите 0.886
Честота на подаване към други 0.956
Общо нива на активност-0,5930,460

Придобиване и анализи на D2R-BP

DlPFC е избран заради участието си в изпълнителната функция и работната памет за оценка, сравнение и подбор на поведенчески отговори, базирани на стимули (Haber and Knutson, 2010), целенасочено поведение, кодиране на възнагражденията, контрол на импулсите и забележимост/стойност на храната ( Grabenhorst et al., 2008; Kuhnen and Knutson, 2005; Rolls and McCabe, 2007). VmPFC е избран, тъй като участва в оценка на емоционална и мотивационна откровеност, просоциално поведение, стрес и емоционална регулация (Ma et al., 2010; Rilling et al., 2002; Rilling et al., 2004). OFC е анализиран, тъй като е замесен в целенасочено поведение, кодиране на възнагражденията, контрол на импулсите и забележимост/стойност на храната (Grabenhorst et al., 2008; Kuhnen and Knutson, 2005; Rolls and McCabe, 2007) и просоциално поведение ( Rilling et al., 2002; Rilling et al., 2004). И накрая, ROI на ACC беше разследван поради участието му в емоционална оценка/регулация, непосредственост и очакване на съотношението полза/риск на наградите (Haber and Knutson, 2010; Knutson et al., 2005; Yacubian et al., 2006) както и интегриране на стойността в различни стимули (Blair et al., 2006).

Префронталните ROI се основават на невроанатомични дефиниции, публикувани преди това в резус от нашата група (Embree et al., 2013; Parr et al., 2012). ROI са проследени ръчно на двете полукълба [вляво (l) и вдясно (r)] за всяка маймуна след пренареждане на сагитална, коронална и аксиална ортогонални равнини в стереологично пространство (вж. Допълнителна фигура 1). Мозъчните атласи на резус макак (Paxinos et al., 2000; Saleem и Logothetis, 2007) бяха използвани за насочване на ROI проследяването в структурни MRI изображения в коронални и сагитални изгледи (Embree et al., 2013). Бяха изчертани подрегиони на PFC, включително dlPFC (-Brodmanns area-BA 46), vmPFC (BA 32), OFC (BA 11, 13) и медиалния PFC (mPFC)/ACC (BA 24). NAcc беше проследен с помощта на адаптация на техниката, приложена към макаците (Li et al., 2013b) и хората (Mawlawi et al., 2001; Narendran et al., 2006). Невермисното мозъчно сиво вещество служи като референтен регион поради относителното отсъствие на D2R свързващи места. Регионалните мерки D2R-BP бяха определени с помощта на опростения метод за референтна тъкан (SRTM; CER служи като референтна тъкан), съставен параметър, който служи като индекс за наличност на D2 рецептор (Lammertsma and Hume, 1996; Mintun et al., 1984).

Невроизображение в състояние на покой в ​​fMRI

Rs-fMRI предварителна обработка на данни

Ефекти от хранителната среда върху приема на калории и телесното тегло

Жените в условията на избор на диета консумират повече общи калории (CDD плюс чау), отколкото жените в състояние само на чау (F1,33 = 4,59, p = 0,040; Фигура 1А). Жените в условията на избор на диета ядат повече от CDD (57% от общия калориен прием), отколкото чау (p = 0,011; Фигура 1А). Този повишен калориен прием при жени, поддържани в избраната диетична среда, е свързан с по-голямо абсолютно телесно тегло (F1,33 = 5,30, p = 0,028), по-голямо увеличение на телесното тегло (F1,33 = 8,62, p = 0,006; Фигура 1В), мазнини в багажника (F1,33 = 5,14, p = 0,031; Фигура 1C) и обща телесна мазнина (F1,33 = 5,38, p = 0,028; Фигура 1D) за 12-месечния период.

глюкокортикоиди

Двувариантни корелации между социалното поведение, мерките за освобождаване на кортизол, D2R-BP и NAcc-PFC FC за жени, поддържани в състояние само на чау в продължение на 12 месеца. Обозначението на r * отразява съставен коефициент на корелация. Всички корелации са значими (p Фигура 2). За разлика от това, по-високият предексаметазон сутрин (r6 = 0,75, p = 0,033) и вечерен кортизол (r6 = 0,80, p = 0,017) значително прогнозира повишен ляв NAcc-vmPFC FC (композитен r6 = 0,77, p = 0,025). Нито една от тези глюкокортикоидно-зависими асоциации на D2R-BP или NAcc-PFC FC не е пряко свързана с приема на чау (p> 0,05). Приемът на чау е бил положително свързан с повишен D2R-BP в десния ACC (r10 = 0,61, p = 0,035). Въпреки това, потенциалът за свързване в десния АСС не е свързан с нито един параметър на освобождаване на кортизол (всички p> 0,05).

Предсказатели за приема на калории в състояние на избор на диета

Повишените параметри на освобождаване на кортизол също предсказват разлики в NAcc-PFC FC. Забележително е, че преди дексаметазон сутрин (r6 = -0,75, p = 0,033) и вечерен кортизол (r6 = -0,78, p = 0,023) прогнозира намален десен NAcc-mPFC FC. В допълнение, сутрешният кортизол преди дексаметазон също прогнозира намален ляв NAcc-OFC FC (r6 = -0,73, p = 0,040) и намален десен NAcc-vmPFC FC (r6 = -0,74, p = 0,036), като последният е противоположен на се наблюдава при жени само с чау. Заедно тези асоциации между параметрите на освобождаване на кортизол и намалената NAcc-PFC FC дават значителна съставна асоциация (r6 = -0,75, p = 0,033, Фигура 3). За разлика от това, вечерният кортизол преди дексаметазон прогнозира увеличение на NAcc-dlPFC FC вляво (r6 = 0,73, p = 0,040), модел, обратен на този, наблюдаван при жени само с чау.

За разлика от последиците от по-големия кортизол за жените в състояние само на чау, разликите в D2R-BP и NAcc-PFC FC, свързани с повишена секреция на кортизол, прогнозират повишен калориен прием. Намалената D2R BP в лявата OFC (r10 = -0,65, p = 0,022) и както в лявата (r10 = -0,59, p = 0,043), така и в дясната dlPFC (r10 = -0,72, p = 0,008) прогнозира значително по-голям прием на CDD ( композитен r10 = -0,71, p = 0,010). Освен това, увеличеният ляв NAcc-dlPFC FC също прогнозира по-голям прием на CDD (r6 = 0,73, p = 0,042). Увеличеният общ прием на калории е значително свързан с намаления FC между десния NAcc-mPFC (r6 = -0,73, p = 0,042) и десния NAcc-vmPFC (r6 = -0,71, p = 0,047; композитен r6 = -0,72, p = 0,046 ). За разлика от тези промени, свързани с кортизола в мозъчната функция, FC между левия NAcc и OFC не е свързан с нито един параметър на приема на калории (всички p> 0,05).

По-големият прием на калории от приема на CDD прогнозира намален D2R-BP в дясната (r10 = -0,63, p = 0,030) и лявата ACC (r10 = -0,62, p = 0,031), както и в дясната (r10 = -0,63, p = 0,028) и ляв NAcc (r10 = -0,59, p = 0,040). Докато тези по-ниски нива на D2R-BP (композитен r10 = -0,62, p = 0,031, фигура 3) са свързани с по-голяма консумация на CDD, D2R-BP в други кортикостриални региони не е свързан с нито един параметър на приема на храна (p> 0,05). Важно е да се отбележи, че ефектът от приема на калории върху D2R-BP в десния ACC е противоположен на този, наблюдаван при жени само с чау, за които намаленият свързващ потенциал е свързан с намален прием на чау.

Дискусия

По-рано съобщавахме, че възрастни женски маймуни, поддържани на диета с чау, показват различни, свързани с рана метаболитни фенотипи, включително лека неадекватност, намалено телесно тегло и мазнини и повишени нива на активност (Michopoulos et al., 2012a; Michopoulos et al., 2012c) . Тези наблюдения бяха възпроизведени и разширени в настоящия проект, тъй като нарушената регулация на глюкокортикоидите, показана от по-малко социално ангажирани жени, значително прогнозира по-малък прием на чау, в съответствие с голямо количество данни, показващи, че излагането на стрес намалява приема на чау при лабораторни животни (Harris et al., 1998; Heinrichs and Richard, 1999; Krahn et al., 1990). Тези по-високи нива на кортизол също са свързани с повишен D2R BP в OFC и намален FC между NAcc и dlPFC, вероятно отразяващи нарушено инхибиране отгоре надолу на стриатално зависимо поведение, което в противен случай би довело до пристрастяване-подобен фенотип при подходящи обстоятелства. За разлика от това, по-високият кортизол е свързан с повишен NAcc-vmPFC FC, което може да отразява способността за правилна оценка на поведенчески рискови ситуации - адаптивна реакция за хронично стресирани животни. Нито една от тези асоциирани с глюкокортикоиди асоциации не е пряко свързана с приема на чау.

Намалената D2R BP в рамките на OFC, dlPFC и NAcc е свързана значително с повишен калориен прием, особено на CDD, при жени, изложени на условията за избор на диета. Тези данни подчертават значението на допаминергичната функция в PFC и NAcc за поведенчески реакции към храната (Petrovich, 2011). По-ниските нива на префронтален D2R при жени, изложени на условие за избор на диета, могат да улеснят увеличения прием на калории чрез увеличаване на компулсивността и нарушаване на способността да инхибират мотивираното поведение, тъй като dlPFC е от решаващо значение за стимулиращите поведенчески реакции (Haber и Knutson, 2010) и OFC за целенасочено поведение, кодиране на възнагражденията, контрол на импулсите и забележимост/стойност на храната (Grabenhorst et al., 2008; Kuhnen and Knutson, 2005; Rolls and McCabe, 2007). По-ниската метаболитна активност в OFC, dlPFC и NAcc е свързана с повишен апетит за храна (Wang et al., 2009) и индекс на телесна маса при хората и е предсказваща за намалена изпълнителна функция (Volkow et al., 2009). Важното е, че по-ниските нива на префронтални D2R са свързани с намалена чувствителност към награда при затлъстели индивиди, което може да улесни преяждането (Davis et al., 2009), а намалената допаминергична функция при гризачи е свързана с повишен апетит (Cordeira et al., 2010; Geiger et al., 2008).

Като цяло, моделите на FC и намален D2R BP, описани в настоящото проучване, предполагат, че тези невроанатомични промени могат заедно да отразяват липсата на когнитивно ограничение на храненето, тъй като всеки от тези региони участва в изпълнителната функция и контрола на импулсите. Критично важно е, че свързаните с глюкокортикоидите промени в D2R и FC не са наблюдавани в състояние само на чау - и всъщност OFC D2R BP, както и NAcc-dlPFC и NAcc-vmPFC FC са противоположни при избора в сравнение с chow- единствено условие - настоящите данни подчертават хипотезата, че обезогенната диета взаимодейства с повишаване на кортизола в зависимост от опита, за да насърчи храненето и да увеличи риска от затлъстяване (Warne, 2009). Взаимодействията и основните механизми между това как сложната диетична среда и социалният опит влияят върху мозъка и поведението силно гарантират бъдещо изясняване и подчертават необходимостта от обмисляне на хранителната среда при всеки транслационен животински модел на неблагоприятни здравни резултати при хората.

Акценти в научните изследвания

Хроничната социална подчиненост взаимодейства с обезогенната диетична среда, за да улесни увеличения прием на храна

Свързването на кортикостриаталния допамин 2 рецептор (D2R) и функционалната свързаност (FC) предсказват разлики в приема на калории, които зависят от хранителната среда