Резюме

ОБЕКТИВЕН Това проучване сравнява способността на глюкагона да възстановява плазмената глюкоза (PG) след лека хипогликемия при пациенти с диабет тип 1 на изокалорична диета с високо съдържание на въглехидрати (HCD) спрямо диета с ниско съдържание на въглехидрати (LCD).

въглехидрати

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Десет пациенти с диабет тип 1, лекуван с инсулинова помпа, случайно завършиха 1 седмица от HCD (≥250 g/ден) и 1 седмица от LCD (≤50 g/ден). След всяка седмица лека хипогликемия се предизвиква от подкожен болус на инсулин на гладно. Когато PG достигне 3,9 mmol/L, се прилага подкожно 100 µg глюкагон, последвано от 500 µg глюкагон 2 часа по-късно.

РЕЗУЛТАТИ В сравнение с HCD, LCD доведе до по-ниски нарастващи PG след първия (средно ± SEM: 1,3 ± 0,3 срещу 2,7 ± 0,4 mmol/L, P = 0,002) и втория глюкагонов болус (4,1 ± 0,2 срещу 5,6 ± 0,5 mmol/L, P = 0,002). Не са наблюдавани разлики между диетите по отношение на концентрациите на инсулин, глюкагон и триглицериди.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ LCD намалява лечебния ефект на глюкагон при лека хипогликемия. Приемът на въглехидрати трябва да се има предвид, когато се използва ниска доза глюкагон за коригиране на хипогликемия.

Въведение

При лица с диабет тип 1 хипогликемията е бариера за постигане на оптимален гликемичен контрол (1). Ниските дози глюкагон могат ефективно да лекуват хипогликемия (2) и дори да намалят риска от хипогликемия чрез автоматизирани системи за доставка на инсулин-глюкагон (3). Лечението с глюкагон обаче не може да елиминира всички хипогликемични събития (4). По този начин е важно да се идентифицират потенциалните фактори, влияещи върху ефикасността на глюкагона (5). Нито едно проучване при хора не е изследвало гликемичния отговор на глюкагон по време на диети с различно съдържание на въглехидрати.

Сравнихме способността на глюкагона да повишава плазмената глюкоза (PG) при лица с диабет тип 1 след 1 седмица на високо- (HCD) спрямо нисковъглехидратна диета (LCD). Ние предположихме, че хипергликемичният отговор на глюкагон ще бъде подобен и при двете диети.

Изследователски дизайн и методи

Това беше рандомизирано (1: 1) открито кръстосано проучване. От нашата амбулатория ние наехме пациенти с диабет тип 1> 3 години, лечение с инсулинова помпа> 1 година, възраст 18–70 години, гликиран хемоглобин (HbA1c) 2, осъзнаване на хипогликемията (самоотчитане) и практикуване на преброяване на въглехидратите. Основни критерии за изключване са нарушената бъбречна или чернодробна функция и употребата на лекарства, различни от инсулин, засягащи метаболизма на глюкозата. Всички пациенти завършиха два произволно подредени едноседмични диетични периода, завършващи с учебно посещение. Изследването е одобрено от Регионалния комитет по етика на здравните изследвания (H-1509662) и Датската агенция за защита на данните и е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки.

Преди диетични интервенции настройките на инсулиновата помпа на пациентите бяха оптимизирани за период от 2 до 3 седмици (6). Диетологът използва 3-дневни диетични записи, за да оцени дневния прием на калории на всеки пациент и е проектирал индивидуални 7-дневни изокалорични диети с високо съдържание на въглехидрати (HCD ≥250 g/ден) или ниско съдържание на въглехидрати (LCD ≤50 g/ден). Пациентите изпращат по имейл снимки на всички ястия и закуски до диетолога, който оценява спазването на въглехидратните ограничения. Един пациент не е правил снимки. Допуска се ежедневно отклонение от максимум 25 g въглехидрати. По-големите отклонения трябва да бъдат компенсирани за следващия ден.

Всяка диетична седмица завършваше с учебно посещение. Хипогликемия (непрекъснат монитор на глюкоза 2. Изпратените по имейл снимки и приемът на въглехидрати, регистрирани от инсулиновите помпи, показват, че пациентите се придържат към изокалоричните въглехидратни диети (средно ± SD: 225 ± 30 срещу 47 ± 10 g въглехидрати дневно) (Допълнителна таблица 1). Намаляването на теглото на пациентите от скрининга до двете посещения не се различава (Фиг. 1).

Приложен е подкожен инсулинов болус за индуциране на хипогликемия, който се лекува с подкожна инжекция от 100 μg глюкагон (G100). 2 часа по-късно е приложена подкожна инжекция от 500 μg глюкагон (G500). Данните за плазмената глюкоза (A), серумния инсулин аспарт (C), плазмените кетони (D), плазмения глюкагон (E), серумните свободни мастни киселини (F), серумните триглицериди (H) и интензивността на симптомите на хипогликемия (G) са дадено като средно ± SEM за всяко проучвателно посещение след 1 седмица от HCD (≥250 g/ден) и 1 седмица от LCD (≤50 g/ден). Панел Б показва средната стойност + SD консумация на въглехидрати (СНО) на ден, регистрирана от инсулиновата помпа и телесното тегло, измерено преди скрининга и след всяка диетична седмица. Сравнението във времето между проучвателните посещения (време × посещение) беше анализирано с ANOVA с повторно измерване. Използван е сдвоен t тест за сравняване на положителния инкрементален (p) AUC0–120 след инжектирането на 100 µg глюкагон. * Р 0,05). Инсулиновите профили и общата AUC са сходни и при двете посещения (Фиг. 1С).

Нивата на плазмен глюкагон на гладно са значително по-ниски след HCD в сравнение с LCD (5,0 ± 0,8 срещу 7,0 ± 1,3 pmol/L, P = 0,01). Времето и фармакокинетичните параметри на глюкагон са били сходни и при двете посещения (фиг. 1 и допълнителна таблица 2).

Нивата на гладно и AUC0–120 на свободните мастни киселини и кетони са значително по-високи след LCD, отколкото след HCD (фиг. 1). Не са наблюдавани разлики между HCD и LCD по отношение на концентрацията на триглицериди, интензивността на симптомите на хипогликемия, гаденето и появата на повръщане (допълнителна таблица 3). По време на посещенията не се изисква спасяване на въглехидрати.

Заключения

При лица с диабет тип 1, лекуван с инсулинова помпа, гликемичният отговор на подкожния глюкагонов болус от 100 µg и 500 µg е по-малък след 1 седмица на LCD в сравнение с 1 седмица на HCD. Доколкото ни е известно, това е първото проучване, демонстриращо, че LCD атенюира гликемичния отговор на подкожен глюкагонов болус при лица с диабет тип 1.

Фармакокинетичните параметри на плазмения глюкагон и инсулин са сходни при двете посещения и следователно не могат да обяснят променения отговор на глюкагона (9). По този начин намаленият гликемичен отговор на глюкагон всъщност може да се обясни основно с диетичните интервенции. Доказано е, че LCD намалява запасите от чернодробен гликоген при здрави индивиди (10) и може да бъде подобен при лица с диабет тип 1 (11). Следователно диференциалното съхранение на чернодробния гликоген е вероятно обяснение за разликата в гликемичния отговор на глюкагон след двете диети (12,13).

Стойностите на глюкагон на гладно са били значително по-високи след LCD в сравнение с HCD, което може да бъде причинено от повишен прием на протеин, съчетан с инсулино-независимо намаляване на глюкозата по време на LCD (14,15). Повишените концентрации на глюкагон могат да понижат регулирането на глюкагоновите рецептори, като по този начин водят до намалена чувствителност към глюкагон (16). Въпреки че това остава спекулативно, това може да допринесе за атенюирания гликемичен отговор на глюкагон, наблюдаван в това проучване.

След LCD, първият глюкагонов болус доведе до значително по-високо увеличение на концентрациите на свободни мастни киселини и кетонни тела в сравнение с след HCD. LCD може да е променил метаболитния поток към по-голямо използване на мазнини, което е довело до повишено окисление на мазнините и кетогенеза (17).

Глюкагонът може да се използва като добавка към инсулина в настройки с отворен цикъл (18) и затворен цикъл (19). Нашите данни показват, че диетичното съдържание на въглехидрати трябва да се отчита при лечение на хипогликемия с ниски дози глюкагон. В настройките с затворен цикъл алгоритмите на контролера могат да се адаптират към промените, причинени от LCD. Независимо от това се изисква по-висока доза глюкагон и в двете настройки за възстановяване на хипогликемия при пациенти на LCD, увеличавайки риска от нежелани събития, свързани с глюкагон.

Силните страни на проучването включват пациенти, стриктно спазващи диетичните планове. Консумациите са документирани с фотография и приемът на въглехидрати е бил щателно регистриран. Ограниченията на проучването са кратката продължителност на диетичните интервенции и липсата на оценка на запасите от гликоген.

В заключение, 1 седмица на LCD намалява гликемичните реакции на ниски дози глюкагон. По този начин трябва да се има предвид приемът на въглехидрати на субекта, когато се използва ниска доза глюкагон в настройките на помпата с отворен и затворен цикъл.

Информация за статия

Благодарности. Авторите благодарят на участниците в проучването и признават лабораторната помощ на Alis Sloth Andersen (Отдел за ендокринологични изследвания, Университетска болница Hvidovre, Hvidovre, Дания) и Gitte Kølander Hansen (Отдел по биология на затлъстяването, Novo Nordisk A/S, Måløv, Дания), анализът на глюкагон от Bolette Hartmann и Lene Brus Albæk (Катедра по биомедицински науки, Университет в Копенхаген, Копенхаген, Дания), анализът на инсулин аспарт от Reingard Raml (Joanneum Research, Грац, Австрия) и анализ на триглицериди и свободни мастни киселини от Джет Найман (Катедра по биохимия, Университетска болница Hvidovre). Ръкописът е коректуран от носителя на английския език Бенджамин Льонг.

Финансиране. Тази работа е финансирана от безвъзмездна финансова помощ от Датската академия по диабет, подкрепена от Фондация Novo Nordisk, Датската асоциация за диабет и Фондация Poul и Erna Sehested Hansen.

Принос на автора. А.Р. извърши проучванията, анализира данните и написа и редактира ръкописа. S.S., C.D.-F. и I.S. извърши някои от проучванията и прегледа ръкописа. T.R.C. предостави анализ на данните и прегледа и одобри окончателния ръкопис. J.J.H. предостави анализ на данни и прегледа, редактира и одобри окончателния ръкопис. S.M. и К.Н. прегледа, редактира и одобри окончателния ръкопис. А.Р и К.Н. са гаранти за тази работа и като такива са имали пълен достъп до всички данни в проучването и са отговорни за целостта на данните и точността на анализа на данните.

Предварително представяне. Части от изследването бяха представени на 76-та научна сесия на Американската асоциация по диабет, Ню Орлиънс, Лос Анджелис, 10–14 юни 2016 г. Резюмето беше отпечатано в Американската асоциация по диабет Научни сесии „Късно разчупване“ през юни 2016 г. проучване бяха представени като плакат на 52-ра среща на Европейската асоциация за изследване на диабета, Мюнхен, Германия, 12-16 септември 2016 г.