Елизабет М. Маско
1 Простатен център на Дюк, Отдел по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина
Жан А. Томас, II
1 Duke Prostate Center, Отделение по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Университетски медицински център Duke, Дърам, Северна Каролина
Джоди А. Антонели
1 Duke Prostate Center, Отделение по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Университетски медицински център Duke, Дърам, Северна Каролина
Джесика К. Лойд
1 Duke Prostate Center, Отделение по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Университетски медицински център Duke, Дърам, Северна Каролина
Тамейка Е. Филипс
1 Duke Prostate Center, Отделение по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Университетски медицински център Duke, Дърам, Северна Каролина
Сюзън Х. Поултън
1 Duke Prostate Center, Отделение по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Университетски медицински център Duke, Дърам, Северна Каролина
Марк У. Дюхърст
2 Катедра по радиационна онкология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина
Салваторе В. Пицо
3 Катедра по патология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина
Стивън Дж. Фрийдланд
1 Duke Prostate Center, Отделение по урологична хирургия, Катедра по хирургия, Университетски медицински център Duke, Дърам, Северна Каролина
3 Катедра по патология, Медицински център на университета Дюк, Дърам, Северна Каролина
4 Отделение по хирургия, Болница за управление на ветераните в Дърам, Дърам, Северна Каролина
Резюме
10% допълнителни калории спрямо тези ad libitum, хранени с диета с ниско съдържание на мазнини, докато мишките, хранени с 10% и 20% въглехидрати
7,5% допълнителни калории за поддържане на сходно телесно тегло (данните не са показани). Такъв излишък в приема на калории е по-малък от естествената склонност на тези мишки да преяждат и поради това принудителното хранене не е необходимо. Мишките се претеглят три пъти седмично и размерите на тумора се измерват два пъти седмично с калипери веднъж осезаеми. След това се изчисляват обемите на тумора, като се използва формулата ширина × височина × дължина × 0,5236 (10).
маса 1
Съставки на експериментални диети
| Мазнини - общо | 12.0 | 83,0 | 73.6 | 64 |
| Царевично олио | 0.6 | 2.8 | 2.2 | 1.7 |
| Млечна мазнина | 5.7 | 27.8 | 21.6 | 17.5 |
| Свинска мас | 5.7 | 27.8 | 21.6 | 17.5 |
| Протеин | 15.7 | 15.8 | 15.8 | 15.8 |
| Казеин | 15.5 | 26.8 | 23.9 | 22.1 |
| DL-метионин | 0.2 | 0,4 | 0,4 | 0,4 |
| Въглехидрати | 72.3 | 1.2 | 10.5 | 20.2 |
| Декстрин | 7.2 | 0,0 | 0,0 | 0 |
| Малтодекстрин 10 | 14.5 | 0,0 | 0,0 | 0 |
| Захароза | 50.6 | 0,0 | 0,0 | 0 |
| Царевично нишесте | 0,0 | 0,0 | 12.5 | 23.7 |
| Холестерол | 0,0 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
| AIN-76 минерална смес | 0,0 | 4.8 | 4.4 | 4.4 |
| Витаминен микс AIN-76 | 0,0 | 1.4 | 1.3 | 1.3 |
| Целулоза | 0,0 | 6.9 | 10.9 | 10.3 |
| Калциев карбонат | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0.6 |
| Холин битартрат | 0,0 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Общо грамове | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100 |
Два дни преди рандомизирането и след това отново 4 седмици пострандомизация (и двете следтуморно инжектиране), мишки бяха обезкървени през лицевата вена за измерване на кръвната глюкоза, използвайки ръчен глюкометър Accu-Chek Active (Roche Diagnostics). По това време урината също се изразява чрез леко надпубисно налягане за измерване на кетони в урината, използвайки полуколичествени ленти за урина Ketostix (Bayer Corporation). Животните бяха евтаназирани, използвайки смъртоносна доза нембутол, когато туморите достигнаха 1000 mm 3 или когато здравето на животното изглеждаше компрометирано според институционалните критерии на Дюк (разрошена козина, прегърбена стойка, летаргия, тежка загуба на тегло и т.н.). Серумът е получен чрез сърдечна пункция. Туморните проби се разрезват наполовина и се замразяват бързо при -80 ° C или се консервират в 10% разтвор на формалин за последващ анализ. Серум от средно оцелелите 10 мишки от всяка експериментална група (общо 30 мишки) бяха изследвани за миши нива на инсулин, IGF-I и IGF свързващ протеин-3 (IGFBP-3), като се използва специфичен за мишки ензимно свързан имуноанализ (Millipore Corp .; R&D Systems, Inc.). Серумните нива на човешки простатен специфичен антиген (PSA) бяха определени с помощта на специфичен за човека ензимно-имуноанализ (Abazyme LLC).
Статистически анализ
Първичната крайна точка беше оцеляването, определено като време от рандомизиране до жертва, което изследвахме с помощта на log-rank тест. Графично оцеляването е представено с помощта на криви на Каплан-Майер. Сравнението на консумираните калории и телесното тегло, обемите на тумора, нивата на IGF-хормон и нивата на серумна глюкоза и кетон бяха определени с помощта на теста на Kruskal-Wallis. Всички статистически анализи са направени с използване на STATA 10.0 (Stata Corp.), с P ≤ 0,05, считано за статистически значимо.
Резултати
Калоричен прием и телесно тегло
Въпреки общата допълнителна консумация на калории в сравнение с групата с ниско съдържание на мазнини (+ 9,8% kcal NCKD, + 6,0% kcal 10% въглехидрати, + 4,8% kcal 20% въглехидрати, съответно; Фиг. 1А), всички мишки с ниско съдържание на мазнини въглехидратните групи тежат по-малко от тези в групата с ниско съдържание на мазнини (P Фиг. 1B). В съответствие с увеличаването на приема на калории, хранените с NCKD мишки са имали най-високите нива на глюкоза по време на жертвата (P Фиг. 2A, отдолу), въпреки че всички мишки са имали сходни нива на серумна глюкоза преди рандомизиране (P = 0,62; Фиг. 2A, Горна част). Освен това, макар и да не е значимо, всички групи са намалили нивата на глюкоза при жертва спрямо прерандомизацията (P> 0,07). По време на жертвоприношението всички мишки, хранени с ниско съдържание на въглехидрати, са увеличили производството на кетони (фиг. 2В, отдолу) в сравнение с нивата им преди рандомизиране (фиг. 2В, отгоре). Няма значителни разлики в производството на кетони сред групите, консумиращи NCKD, 10% въглехидратни и 20% въглехидратни диети нито преди рандомизиране, нито по време на жертвоприношение (прерандомизация, P = 0,79; жертва, P = 0,37).
LAPC-4 растеж на тумор на ксенотрансплантат при тежки комбинирани имунодефицитни мишки. Мишките се инжектират подкожно в хълбока с 1 х 105 LAPC-4 туморни клетки в 0.1 ml Matrigel. След като туморите станат осезаеми, обемът на тумора се измерва два пъти седмично. A, стойностите се изразяват като медиана на всяка група. Кривите се удължават само до 65 дни, тъй като след това време> 50% от мишките, хранени с 10% въглехидратна диета, са били жертвани и следователно средният обем на тумора няма значение (*, P Фиг. 5). Нивата на инсулин са значително по-ниски в групата с 20% въглехидрати в сравнение с всички останали групи (Р = 0,03; Фиг. 5А). Различията в експресията се стремят към значимост за IGF-I (P = 0,07; фиг. 5В) и съотношението IGF-I/IGFBP-3, индикация за нивото на активен IGF-I (P = 0,12; фиг. 5D). Макар и да не са статистически значими, нивата както на IGF-I, така и на съотношението IGF-I: IGFBP-3 са били най-високи при мишки, хранени с 20% въглехидрати. Експресията на IGFBP-3 не се различава значително между трите групи (P = 0,55; Фиг. 5C).
Анализ на оста IGF. Представяне на графика на нивата на серумните хормони в оста на IGF по време на жертвата. А, инсулин. B, IGF-I. С, IGFBP-3. D, съотношение между IGF-I и IGFBP-3. Затворените кръгове представляват отклонения.
Дискусия
Диетата като лечение на рак е вълнуваща и нова терапевтична възможност. Въпреки че много доказателства сочат, че диетата с ниско съдържание на мазнини е успешна в забавянето на растежа на туморите при проучвания върху животни (8-11), последните данни показват, че диетите с ограничено съдържание на въглехидрати също могат да действат по подобен начин, въпреки че степента на ограничаване на въглехидратите, необходима за поддържане тези ефекти са неизвестни (19, 27). Диетите с ограничени въглехидрати също не влияят на нивата на андроген (31), което от своя страна води до по-добро качество на живот на пациента. Въпреки това, няколко от проучванията върху животни са използвали NCKD, което е почти невъзможно да се превърне в клинични изпитвания при хора. Следователно, в това проучване ние изследвахме ефекта от консумирането на една от няколко диети с ниско съдържание на въглехидрати върху растежа на тумора на простатата в модел на ксенографт. Нашите резултати показаха, че мишките, консумиращи нисковъглехидратна диета (10–20% kcal въглехидрати), имат подобен туморен растеж и обща преживяемост като мишки, консумиращи NCKD (фиг. 3 и и 4), 4), което допълнително се подкрепя от подобни нива на експресия на PSA и в трите групи (фиг. 3). Взети заедно, тези резултати ни доведоха до заключението, че няма разлика между нисковъглехидратната и невъглехидратната диета по отношение на растежа и прогресията на рака на простатата.
В съответствие с предишни проучвания за ксенографт, открихме, че въпреки мишките, консумиращи NCKD, ядат
10% повече калории от референтната група с ниско съдържание на мазнини, те тежат по-малко. Нещо повече, процентът на допълнителните калории, необходими за поддържане на сходни телесни тегла в ръцете с ниско съдържание на въглехидрати, намалява с увеличаването на съдържанието на въглехидрати в диетите (фиг. 1). Това е в съответствие с много клинични проучвания, които показват, че диетите с ниско съдържание на въглехидрати са ефективни инструменти за отслабване (5, 26, 32, 33). И трите диети също намаляват нивата на серумна глюкоза и увеличават производството на кетон в урината по време на жертвата в сравнение с нивата преди рандомизацията (фиг. 2). Като се има предвид хипотезираното значение на тези фактори в контрола на рака, тези открития предполагат, че тези диети могат да забавят растежа на рака. Всъщност по-рано сме показали в две независими проучвания за ксенографт, че мишките, консумиращи NCKD, имат по-бавен туморен растеж и увеличение на общата преживяемост в сравнение с мишките, консумиращи западна диета (19, 27).
Въпреки че настоящото проучване не показва категорично, че диетите с ниско съдържание на въглехидрати забавят растежа на тумора, предишните изследвания на ксенотрансплантата от нашата група показват, че NCKD е успешен в забавянето на растежа на тумора спрямо западната диета при множество модели на рак на простатата (19, 27). Мишките, хранени с NCKD, също имат по-високи нива на кетон в урината и експресия на серумен IGFBP-3 и по-ниска експресия на серумни нива на IGF-I и инсулин в сравнение със западните диети, хранени с мишки по време на жертвоприношението в тези предишни проучвания. В това проучване открихме, че всички тези нива, с изключение на инсулина, са сходни между мишките, консумиращи NCKD, 10% въглехидратна диета и 20% въглехидратна диета, което прави правдоподобно, че диета с ниско съдържание на въглехидрати наистина може да забави растежа на тумора спрямо западната диета. Необходимо е обаче да се направи допълнителен анализ, за да се провери директно тази хипотеза.
Заключение
Резултатите от това проучване показват, че мишките, консумиращи диети, съдържащи 10% до 20% ккал въглехидрати, имат подобен туморен растеж, обща преживяемост и IGF ос сигнализиране като мишки, консумиращи NCKD. Като се имат предвид нашите предишни резултати, че NCKD забавя растежа на тумора спрямо западна диета, това предполага, че ползите от оцеляването могат да бъдат възможни чрез използването на по-малко рестриктивни нисковъглехидратни диетични интервенции.
Благодарности
Безвъзмездна помощ
Департамент по въпросите на ветераните; Отдел по урология, Катедра по хирургия, Университет Дюк; и грант на NIH R01 CA131235.
- Хормонална терапия за рак на простатата
- Нарушен глюкозен толеранс при плъхове, хранени с диети с ниско съдържание на въглехидрати и мазнини, American Journal of
- Инсулинова резистентност, диети с ниско съдържание на мазнини и диети с ниско съдържание на въглехидрати време за тестване на нови менюта - PubMed
- Отслабнете естествено Кажете „не“ на сривовите диети, яжте повече фибри, спете достатъчно - фитнес - Hindustan
- Първоначално лечение на рак на простатата, по етап