Резюме

Диетичните терапии представляват потенциално ценно допълнение към други лечения за епилепсия, като антиконвулсивни лекарства, хирургия на епилепсия и стимулация на блуждаещия нерв. Въпреки че кетогенната диета (високо съдържание на мазнини, адекватни протеини, ниско съдържание на въглехидрати) е най-утвърдената диетична терапия за епилепсия, други възможни подходи включват диетата на Аткинс (високо съдържание на мазнини, високо съдържание на протеини, ниско съдържание на въглехидрати), диета, обогатена с полиненаситени мастни киселини, или цялостно ограничаване на приема на калории. Този преглед обсъжда текущото клинично състояние на всеки от тези диетични подходи и предлага възможни механизми, чрез които те могат да потиснат невронната свръхвъзбудимост и гърчове.

подходи

Перспективата епилепсията да бъде контролирана поне частично чрез хранителна модификация е радикална, но силно привлекателна. Кетогенната диета (KD) със сигурност е най-известният диетичен подход към лечението на епилепсия, но не е единственият (1). Този преглед актуализира наличната клинична и основна механистична информация за KD, както и други диетични терапии, включително диетата на Аткинс, ограничаване на калориите и диета, обогатена с полиненаситени мастни киселини. Акцентира се върху възможните механизми, чрез които всяка диета може да подобри контрола върху пристъпите. Клинични подробности могат да бъдат намерени в последните рецензии (2–5).

Примери за диетични подходи към лечението на епилепсия

Кетогенна диета

Към момента KD е добре познат на общността на епилепсията. Първоначално е разработен през 1921 г., за да имитира антиконвулсивните ефекти на гладуването, за които е известно, че потискат гърчовете (6). Формулирането и администрирането на KD се различават малко от 20-те години на миналия век. KD се използва широко, докато не се появят антиконвулсанти (AED), започвайки през 30-те години. Използването на KD продължи през десетилетията, но главно като „последна инстанция“. През 90-те години употребата на KD претърпя възраждане. Понастоящем той заема важно място в стандартния армаментариум за лечение на епилепсия, но все още се използва предимно при деца (и все по-често при възрастни) с припадъци, рефрактерни на стандартните AED.

Клиничната ефикасност на KD е проверена в многобройни проучвания, както в САЩ, така и в международен план (7–13). Процентът на успех на KD при контролиране на огнеупорни припадъци е поне толкова добър, а често и по-добър от този на „новите“ AED (10). Като цяло, поне половината от всички пациенти, лекувани с KD, ще покажат 50% или повече намаляване на честотата на пристъпите. Всеки тип припадъци може да реагира на диетата (14), но някои генерализирани видове припадъци [напр. Миоклонични, атонични, генерализирани тонично-клонични и дори инфантилни спазми (15)] могат да бъдат намалени за предпочитане. KD е ефективен при хора от всички възрасти, въпреки че може да бъде максимално ефективен при малки деца и деца в училищна възраст (8,16,17). Интересното е, че процентът на успех на KD през последните години е подобен на този през ранните десетилетия на използването му (18). Може би най-важните, интригуващи скорошни данни показват, че KD понякога може да бъде прекратено без съпътстваща загуба на контрол на пристъпите (2,11). Това наблюдение предполага, че KD може да бъде едновременно антиконвулсант и антиепилептоген.

За съжаление, след близо век употреба, механизмът на действие на KD остава неясен. Много клинични проблеми остават неразрешени по отношение на KD и неговата употреба, включително необходимостта от започване на диетата с период на гладуване (19), необходимостта от ограничаване на течностите, видовете припадъци, които са най-облагодетелствани, пациентите, които най-много се коригират от него, и неговата употреба дългосрочни ползи и странични ефекти (20). Преди 1996 г. бяха проведени малко изследвания на KD върху животни [прегледани в (21)]. През последните години няколко лаборатории са предприели усилия за определяне на биохимичната и физиологичната основа на това как работи KD. Всяко обяснение на механизма на действие на KD трябва да вземе предвид някои клинични наблюдения и известни биохимични промени в резултат на поглъщането на KD, както е описано в таблица 1 .

МАСА 1

Животински модели на кетогенна диета: наблюдения и клинични корелати

Наблюдение в животински модели Клиничен корелат
Тип припадъкKD е ефективен при модели, използващи голямо разнообразие от припадъчни парадигмиKD е ефективен при много видове припадъци и синдроми на епилепсия
Възрастова групаПо-младите животни реагират по-добре на KDДецата извличат и използват кетони от кръвта по-ефективно от възрастните хора
Ограничение на калориитеПовишава прага на припадъциСвързано с намаляване на пристъпите
Тип диетаКласическите и MCT диетите увеличават прага на пристъпитеПри пациентите класическите и MCT KD са еднакво ефективни
КетозаПраговото ниво на кетоза е необходимо, но не е достатъчно, за да се обясни антисептичният ефектКетозата е необходима, но не е достатъчна
ДебелПо-добра ефективност с по-високи кетогенни съотношения; несигурно дали типът мазнини е критична променливаПрактическите опасения ограничават кетогенното съотношение; възможна роля на дължината на мастната верига и степента на насищане (напр. PUFA)
Латентност към ефективността на KDНяколко дниПрипадъци могат да се наблюдават по време на бързото преди KD или след латентност от дни до седмици
Обрат на защитния ефект при прекратяване на KDБързо (часове)Бързо (часове)

KD, кетогенна диета; MCTs, средноверижни триглицериди; PUFA, полиненаситени мастни киселини.

Когато преминава от диета с високо съдържание на въглехидрати към такава с високо съдържание на мазнини и със строго ограничаване на въглехидратите, тялото използва мазнините като основен енергиен източник. Разграждането на мазнините в черния дроб създава кетонни тела (β-хидроксибутират, ацетоацетат и ацетон), които циркулират в мозъка и се поглъщат в мозъчната тъкан чрез специфични монокарбоксилатни транспортери (22). В невроналните митохондрии кетоните се метаболизират до аденозин трифосфат (АТФ) чрез цикъла на трикарбоксилната киселина и окислителното фосфорилиране. Предизвикателството беше да се разбере как тази енергийна промяна води до антиконвулсивен ефект. Очевидно в съответните биохимични пътища съществуват множество места, при които потискането на припадъците може да бъде улеснено, а механизмът (или по-вероятно механизмите), чрез който KD упражнява антиконвулсивен ефект, вероятно включва комбинацията от променената енергийна хомеостаза и регулиране на невроналната и синаптична възбудимост.

Промяната в мозъчната енергетика, индуцирана от KD, благоприятства увеличаването на „енергийния заряд“, т.е. относително увеличение на съотношението АТФ/аденозин дифосфат (ADP) в резултат на метаболитни промени на ензимите, участващи в гликолизата и цикъла на трикарбоксилната киселина ( 35,36). По-голямата наличност на енергия може да намали клетъчната възбудимост, като увеличи енергията, налична за клетъчни процеси, като мембранни помпи и транспортери, които подобряват хиперполяризацията (37). Хипотезата за енергийния заряд получи известна подкрепа от скорошни проучвания при хора на гладно, като се използва [31 P] -спектроскопско изобразяване, при което кетоните, транспортирани от кръвта към мозъка, се използват от невроните (38).

Възможно е γ-аминомаслената киселина (GABA), основният инхибиторен невротрансмитер в мозъка, да играе роля за това как KD намалява невронната възбудимост. Подобряването на GABA функцията от KD може да се осъществи чрез пътища на метаболизма на кетонното тяло (GABA шънт), при което глиалното превръщане на глутамат в глутамин (предшественик на GABA) се засилва от кетоза (39). Кетоните също имитират структурно GABA и могат да играят пряка инхибиторна роля върху клетъчната възбудимост чрез стимулиране на GABA рецептори или засилване на тяхното действие (40,41). Лечението с KD (и ограничаването на калориите) увеличава експресията на изоформи на глутаминова киселина декарбоксилаза (GAD65 и GAD67), осигурявайки механизъм, чрез който синтезът на GABA може да бъде увеличен при пациент на KD (42). В проучване, използващо различни методи за индукция на припадъци, е установена най-последователната защита с KD, когато припадъците са индуцирани чрез блокиране на GABA рецепторите с пикротоксин, бикукулин или (γ-бутиролактон (43).

Има ли KD невропротективен ефект? Експериментално, KD намалява появата на спонтанни припадъци и необичайно поникване на зъбни мъхести влакна в модела на каинова киселина (53), защитен ефект, който се наблюдава само ако KD е установен в рамките на 2 седмици от първоначалния статус епилептикус (54) . Други доказателства за невропротективен ефект на KD са открити при мишки с делеция на гена на калиев канал Kv1.1; в този модел спонтанните припадъци и поникването на мъхови влакна също са намалени (55). Механизмът, чрез който припадъците предизвикват увреждане на невроните, включва митохондриална дисфункция с образуване на вредни реактивни кислородни видове (ROS). Доказано е, че KD увеличава експресията на митохондриалните разединяващи протеини и по този начин намалява невроналното увреждане, индуцирано от ROS (56). KD също беше невропротективен срещу вредните ефекти на гърчове от каинова киселина чрез инхибиране на медиирана от каспаза-3 апоптоза (57).

В обобщение, KD има дълга и ефективна история на контрол на гърчовете при деца, чиято епилепсия е рефрактерна на стандартните AED. Изобилие от вълнуващи, текущи изследвания са предназначени да разгадаят механизма на KD и по този начин да подобрят неговата клинична ефективност. Изследванията върху животни продължават паралелно с клиничните проучвания, за да се постигне тази цел.

Диета на Аткинс

Популярността на диетата на Аткинс за отслабване е очевидна по време на посещение в който и да е супермаркет или вестникарски вестник (58). Хранителните продукти с ниско съдържание на въглехидрати подреждат рафтовете на хранителните магазини, а препоръки за тяхната ефективност пълнят списания и други медии. Тъй като диетата на Аткинс предизвиква състояние на кетоза, като осигурява високо съдържание на мазнини и малко въглехидрати, теоретично е възможно диетата на Аткинс да даде възможност за контрол на припадъците чрез механизъм, подобен на този на KD. Откриват се две основни разлики между диетите (вж. Таблица 2). Първо, диетата на Аткинс не ограничава калориите. Второ, диетата на Аткинс позволява големи количества протеини, които са ограничени за KD.