Матю Р. Уиър, д-р

свързващи

Отдел по нефрология, Медицински факултет на Университета в Мериленд

Ул. S. Greene 22, стая N3W143

Балтимор, MD 21201 (САЩ)

Тел. +1 410 328 5720, факс +1 410 328 5685, имейл [email protected]

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Хроничното бъбречно заболяване (ХБН) е важен, широко разпространен клиничен проблем, който има множество етиологии. Контролът на кръвното налягане, холестерола и глюкозата са важни стратегии за забавяне на прогресията на ХБН към краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD). Фармакологичната манипулация на ренин-ангиотензиновата система демонстрира ефикасност във връзка с добър контрол на кръвното налягане при намаляване на вероятността от прогресия на бъбречно заболяване до краен стадий на бъбречна недостатъчност [1]. Често обаче е трудно да се контролира кръвното налягане и да се доближат до целите, необходими за минимизиране на рисковете за прогресия на бъбречно заболяване по множество причини, включително фактори на ниво система/лекар (т.е. късно идентифициране на ХБН, късно насочване към нефролог) и ниво на пациента фактори (т.е. несъответствие, както фармакологично, така и диетично). Като се има предвид, че има малко фармакологични агенти за контрол на прогресията на ХБН, модификациите на поведението могат да допринесат важен при управлението на ХБН, по-специално ограничението на хранителната сол.

Връзката между солта и кръвното налягане се обсъжда в медицинската литература от десетилетия и е доказано, че повишеният прием на сол допринася за разпространението на хипертонията и протеинурията [2]. По-малко интензивно са изследвани преките нефротоксични ефекти на натриевия хлорид. Поглъщането на сол е свързано с бъбречно заболяване чрез хемодинамични (напр. Повишено вътрегломерулно налягане) и нехемодинамични механизми (напр. Повишен оксидативен стрес), независимо от кръвното налягане [3]. Към днешна дата няма синтез на съществуващите доказателства относно връзката между приема на сол и прогресията на ХБН.

Поради това проведохме задълбочен преглед на цялата налична научна литература, независимо от дизайна на изследването, за връзката между NaCl в храната и маркери за прогресия на бъбречно заболяване. Основната цел на задълбочения преглед беше да се отговори на въпроса „Дали вариациите в хранителната консумация на натрий влияят върху бъбречните резултати при пациенти с ХБН преди развитието на ESRD?“

Методи

Задълбоченият преглед беше проведен между март и ноември 2004 г. от мултидисциплинарен екип, включващ нефролози и епидемиолози. Изследваният клиничен въпрос беше дефиниран оперативно, за да включва манипулация на консумацията на сол или по-висока (увеличение) или по-ниска (намаляване). Определените бъбречни резултати са определени като функционални (напр. Промени в изчислената или измерена скорост на гломерулна филтрация, GFR), структурни (напр. Бъбречни белези при образни сканирания), сурогатни (напр. Кристални депа, с изключение на образуването на камъни в бъбреците) и/или патологични (напр. Протеинурия, смърт). Бъбречният изход може да бъде или остър (т.е. преходни промени в бъбречната функция) или хроничен (т.е. необратими промени).

Източници на данни и стратегия за търсене

Избор на проучване

Този преглед включва експериментални и не-експериментални проекти на проучвания. Критерии за включване са статии, публикувани на всеки език между 1 януари 1966 г. и 31 август 2004 г. като рецензирана статия в списание, изследователски доклад или монография, сборник или резюме на конференцията или дисертация, които включват възрастни (≥18 години) човешки субекти, които се отнасят до ХБН (етапи I – IV), и които определят вариация в консумацията на сол. Критериите за изключване бяха статии, несъвместими с критериите за включване, анекдотични, спекулативни или редакционни по характер и проучвания, проведени върху животни, педиатрични (≤18 годишна възраст) участници, участници с ESRD, подложени на диализа или бъбречна трансплантация, и проучвания с образуване на бъбречни камъни или хипертония като единствения измерен бъбречен изход.

Извличане на данни

Неметодологичният инструмент за качество от 6 елемента, за разлика от оригиналната скала от 7 точки на Cho и Bero, измерва клинична значимост, обобщаемост и етика. Отговорите за тези елементи бяха „Да“ (2), „Частично“ (1) или „Не“ (0). Всички предмети бяха претеглени еднакво. Общият неметодологичен качествен резултат е общият брой присъдени точки, разделен на общия брой възможни точки, като резултатът от 1 означава най-високото неметодологично качество. Проучвания с качествен рейтинг на или над средната стойност са произволно класифицирани като високо неметодологично качество.

Оценка на качеството на обучението

За да стандартизират процедурите за преглед и точкуване между рецензенти, авторите разработиха и тестваха пилотно подробно и ясно протокол с инструкции за дефиниция и кодиране. Четирима рецензенти независимо прегледаха и отбелязаха статии, избрани за изследването. Рецензентите бяха заслепени от авторите на статиите и тяхната институционална принадлежност, заглавие и списание. Всяка статия беше разпределена на случаен принцип на двама рецензенти. След преглед на всички възложени статии, резултатите бяха таблицирани за методологични и неметодологични оценки на качеството. Несъгласието между сдвоени рецензенти беше разрешено с консенсус или, ако рецензентите не бяха в състояние да съгласуват различията, статията беше прегледана от двама експерти по съдържание и оценена с консенсус.

Синтез на данни

Методологичната и клиничната хетерогенност на изследванията изключват обединяването на проучвания и изчислителните оценки на ефекта за интервенцията. Методологичната хетерогенност включва разлики между проучванията в плановете на изследванията, методите за оценка и мерките за експозиция, объркващи фактори и променливите, модифициращи ефекта, измерени и включени в прогнозни модели. Клиничната хетерогенност между проучванията е очевидна във видовете, количествата и дозите на интервенцията/експозициите и характеристиките на изходното представяне на участниците в проучването. В светлината на тези ограничения проучването извърши подробен систематичен качествен преглед на съществуващата литература, засягаща въпроса за изследването и качествено синтезирани данни от проучвания, класифицирани като високо методологично качество.

Резултати

Идентифицирани изследвания

Общо 16 проучвания [9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24] отговарят на критериите за включване/изключване и са включени в систематичен преглед. Една статия е на немски, а друга на японски, всяка от тези статии е преведена на английски за преглед от авторите. Честите причини за изключване от този обширен преглед бяха: липсата на докладвани оригинални данни, статии за преглед, включване само на здрави пациенти и/или използване на небъбречни изходни мерки.

Характеристики и качество на идентифицираните изследвания

маса 1

Характеристики на прегледаните проучвания (n = 16)

Общите качествени (методологични и неметодологични) резултати за всяко проучване са силно променливи. Общото методологично качество на проучванията е ниско (медиана 0,48), докато неметодологичното качество е по-високо (медиана 0,67). Шест проучвания са имали както методологични, така и неметодологични качествени оценки при или над средните оценки [9, 12, 13, 15, 22, 23]. Две проучвания са имали неметодологични оценки на качеството при или над средния резултат, но методологичните оценки на качеството са по-ниски от средния резултат [16, 20]; и две проучвания са имали методологични оценки на качеството над средния резултат, но неметодологичните оценки на качеството са по-ниски от средния резултат [11, 19]. По отношение на методологичното качество, в повечето проучвания липсват подробни описания на техните методи (т.е. оценки на размера на пробата, целесъобразност и подбор на пациентите, разпределение на пациента на експозиция, заслепяване на изследователя и/или пациента, потенциални объркващи фактори и техния контрол, пристрастия на измерването, и измерване на износването), експозиция (т.е. вид, количество и график за приложение, съвместни интервенции и взаимоотношения доза-отговор) и прогресия на заболяването (т.е. надеждна изходна оценка на състоянието на заболяването, сходство на подгрупите пациенти в изходно ниво състояние на болестта и резултат от заболяването).

Резюмета и синтез на изследвания с високо методологично качество

Въпреки че 16 проучвания отговарят на критериите за включване и изключване, само за 8 проучвания е установено, че имат високи методологични оценки на качеството [9,11,12,13, 15, 19, 22, 23]. По-долу са дадени резюмета на изследванията по дизайн и качествен синтез на данните от тези 8 изследвания.

Експериментални, рандомизирани, кръстосани изпитания

Две от 3-те експериментални, рандомизирани, кръстосани проучвания са получили високи методологични оценки на качеството. Първото проучване на 22 пациенти с хипертония установява, че умерените промени в приема на диетична сол (от 100 до 200 mEq Na +/ден) са свързани със значителни промени в протеинурията при пациенти, чувствителни към сол, но не и при пациенти, устойчиви на сол [23]. Второто проучване включва 41 пациенти с диабет тип 2, нехипертоници със или без протеинурия, съобразени с възрастта, разпределението на пола, индекса на телесна маса, продължителността на диабета и кръвното налягане. Това проучване установи, че високият прием на сол увеличава степента на екскреция на албумин при пациенти с микроалбуминурик, но не и при пациенти с нормална албуминурия [22].

Експериментални, неслучайни, сравнителни изпитания

Експериментални, нерандомизирани, кръстосани изпитания

Три от 4-те експериментални, нерандомизирани, кръстосани проучвания са получили високи методологични оценки на качеството. Първото проучване изследва дали чувствителността на кръвното налягане към натрий се е повишила преди да започне хипертонията и дали тази чувствителност е свързана с албуминурия в проба от 32 произволно избрани болни с диабет тип 2 [15]. След произволен подбор, участниците в проучването бяха разделени на 3 групи въз основа на нивото на албуминурия при редовна диета (∼150 mmol натрий/ден), а след това диетичният натрий беше манипулиран в продължение на 1 седмица всяка в произволен ред и без интервенционни периоди между две различни диети (ниско съдържание на натрий ∼80 mmol/ден или обикновен натрий ∼200 mmol/ден). Индексът на чувствителност към сол, който показва натриевата чувствителност на кръвното налягане, независимо от величината на промяната в приема на натрий и е реципрочният наклон на кривата налягане-натриуреза, е бил по-висок сред пациентите с микро- и макроалбуминурия, отколкото пациентите с нормоалбуминурик.

Второто проучване, проведено сред 15 възрастни пациенти с нефропатия от диабет тип 2, оценява дали приемът на натрий е променил екскрецията на албумин, когато пациентите са били лекувани с два различни дългодействащи калциеви антагониста [9]. В продължение на четири 4-седмични периода всички пациенти са получавали следния хранителен прием на натрий и лекарство, като периодите са отбелязани в скоби: 50 mEq натрий/ден (2 седмици), 50 mEq натрий/ден и клонидин (4 седмици), 50 mEq натрий/ден и нифедипин (4 седмици), 250 mEq натрий/ден и нифедипин (4 седмици) и 250 mEq натрий/ден и клонидин (4 седмици). След това протоколът се повтаря с дилтиазем. Проучването съобщава за липса на намаляване на екскрецията на албумин, когато пациентите получават диета от 250 mEq натрий/ден, независимо от използваните антихипертензивни лекарства. Диета от 50 mEq натрий/ден и дилтиазем (но не и нифедипин) намалява отделянето на албумин.

Трето проучване, проведено сред пациенти с нестероидна чувствителна протеинурия (> 3 g/24 h) и GFR> 30 ml/min/1,73 m 2, определи ефикасността на ACE инхибитора лизиноприл при лечение на явна протеинурия в сравнение с индометацин на НСПВС [13]. Експозицията (хранителна сол) е варирала за 9 от 12 пациенти, назначени в проучването. Тези пациенти са получавали лизиноприл заедно с диета с ниско съдържание на натрий (50 mmol/ден), последвана от диета с високо съдържание на натрий (200 mmol/ден) и отново последвана от диета с ниско съдържание на натрий. Изследването отчита значително намаляване на протеинурията, когато пациентите преминават от диета с високо съдържание на натрий към ниско съдържание на натрий по време на терапията с лизиноприл.

По-голямата част от проучванията (6 от 8) съобщават за връзка между приема на натрий в храната и бъбречната функция. Две проучвания [22, 23] съобщават за пряка (положителна) корелация между приема на Na + и екскрецията на протеин в урината. Две допълнителни проучвания [13, 19] показват пряка връзка между приема на Na + и екскрецията на протеини в урината в изследваните подгрупи (едното при афро-американците, другото с използването на ACE инхибитори). Едно проучване [23] показва остро (краткосрочно) увеличение на GFR с повишен прием на Na +, докато 2 други проучвания [11, 12] показват забавяне на скоростта на намаляване на бъбречната функция, изчислено от реципрочната стойност на креатинин над време. Две проучвания [9, 15] не разполагат с достатъчно информация, за да коментират влиянието на натриевата храна върху бъбречните резултати.

Всички обобщени 8 проучвания имат няколко общи фактора, които ограничават стабилността на клиничните находки, включително: (1) кратки периоди на проследяване от дни до седмици, за да се изследва връзката между вариациите в приема на хранителна сол и бъбречните заболявания, с изключение на едно проучване [6], които използваха ретроспективни данни за период от 3 години; (2) малки размери на пробите за проучванията (вариращи от 12 до 41 участници), особено за сравнителни анализи с две изключения [12, 19]; (3) няма доклади за прикриване на разпределението с две изключения [11, 22] и (4) само едно проучване [23] докладва за случаен подбор на техните участници в проучването и това проучване не описва техните процедури за произволен подбор.

Дискусия

Констатациите от този задълбочен преглед, който изследва връзката между диетичната сол и прогресията на бъбречното заболяване, се основават на разнообразна група проучвания с разнообразни методологии, популации от проучвания и целеви резултати. Тази злокачествена хетерогенност ограничава способността ни да правим силни изводи, които да повлияят на клиничната практика; обаче в тази колекция от изследвания има научна заслуга, че повишеното излагане на хранителна сол е токсично за бъбреците.

Пет проучвания [9, 13, 15, 19, 20] показаха резултати, показващи, че повишената хранителна сол води до повишено кръвно налягане, албуминурия или филтрационна фракция; един предполага, че това е по-често при афро-американците в сравнение с кавказците [19], а друг предполага, че това е по-често при лица, предписани диуретици [10]. Повишената чувствителност на кръвното налягане към сол е свързана с повишената албуминурия [15] в друго проучване. Имаше три допълнителни проучвания [11, 12, 16], които показаха, че намалената хранителна сол е свързана с намалена албуминурия и/или намалена вероятност за прогресивно намаляване на очакваната GFR. Само две проучвания [17, 18] предполагат, че диетата с намален натрий не е от полза за забавяне на загубата на бъбречна функция и тези изследвания са получили най-ниските методологични оценки на качеството в нашия преглед.

Поради цялостното лошо методологично качество, наличните проучвания предоставят недостатъчно данни, за да отговорят на нашия основен въпрос и подкрепят нашата хипотеза, че увеличеният прием на сол е нефротоксичен. Въпреки ограничените доказателства, правдоподобно е, че хранителната сол може както да инициира, така и да разпространява бъбречно увреждане, независимо от повишаването на кръвното налягане [25]. В няколко експериментални проучвания, включващи животински модели, има пряка връзка между по-голям прием на сол и повишени медиатори на фиброза, главно трансформиращ растежен фактор -β (TGF-β), и реактивни окислителни стресори [25,26,27,28,29,30,31, 32,33,34,35,36,37,38,39] е демонстрирано. Тези вещества са свързани както с увреждане на тъканите, така и със съдовете [25].

Данните, свързващи диетичната сол и стимулирането на TGF-β, са последователни, независимо дали се разглеждат или експериментални модели in vitro [39] или in vivo [38]. Повишеното количество натриев хлорид в разтвора за къпане на изолирани аортни пръстени води до повишено производство на TGF-β [39]. Този ефект се намалява след отстраняване на ендотела, което предполага, че това може да е целта на повишената експозиция на сол. По подобен начин увеличеният прием на диетична сол при плъхове Sprague-Dawley води до повишена бъбречна кортикална концентрация на TGF-β [39]. Връзката между излагането на сол и съдовата продукция на TGF-β може да доведе не само до нарушена съдова функция, но и до ремоделиране и преструктуриране.

Допълнителни експериментални проучвания [27,31,32,33,34,35,36,37] демонстрират развитието на неблагоприятен баланс на реактивни кислородни видове с повишено излагане на сол в диетата при чувствителни към сол модели на плъхове с хипертония. Комбинацията от увеличени реактивни видове кислород и засилено производство на TGF-β също може да доведе до съдова дисфункция, по-високи нива на кръвното налягане и по-голяма склонност към съдови наранявания. Добре описаната връзка между хранителната сол и повишеното кръвно налягане при някои пациенти може всъщност да бъде свързана с промени в нивата на TGF-β и повишен оксидативен стрес.

Нашият задълбочен преглед беше ограничен от еднакви методологични недостатъци, наблюдавани в проучванията, включително непоследователна терминология, липса на доклад за критерии за включване и/или изключване, липса на случайно разпределение, липса на рандомизация, липса на маскиране и малки размери на извадката. Освен това хетерогенността и сериозните методологични недостатъци ограничиха способността ни да извършваме мета-анализ. Въпреки че бяхме ограничени в нашия статистически анализ, това е единственият задълбочен преглед за оценка на доказателствата за въздействието на солта върху бъбречните заболявания, независимо от кръвното налягане. Нашият мултидисциплинарен екип от нефролози и епидемиолози използва изчерпателна стратегия за търсене, включително онлайн и ръчно търсене и кореспонденция с експерти по целия свят, за да сведе до минимум пристрастията към публикациите, а ние използвахме утвърден инструмент за събиране на данни в опит да стандартизираме нашия подход и да изведем съставни заключения общи наблюдения. И накрая, всички рецензенти бяха заслепени за автори и журнали, което минимизира пристрастията.

Необходими са клинични изпитвания, за да се изследват по-внимателно хранителните модели на консумация на сол, като се използват прости мерки, които могат да бъдат валидирани и използвани в голям мащаб в клиничната практика. Има няколко текущи проспективни кохортни проучвания, включващи пациенти с ХБН (напр. CRIC - Кохортно проучване за хронична бъбречна недостатъчност; FAVORIT - Фолиевата киселина за съдови резултати при трансплантация и др.), Които могат да служат като средство за правилно изготвено спомагателно проучване за оценка на връзка между консумацията на сол и клиничните показатели за бъбречно увреждане. Крайната цел на подобно спомагателно проучване е да се разработят клинични насоки за пациенти с ХБН. Междувременно при пациенти с ХБН трябва да се насърчава умерено избягване на сол с диети, особено ако имат хипертония и/или протеинурия.

Благодарности

Това изследване беше подкрепено с грант от Националния център за здравеопазване на малцинствата и здравни различия (P60MD000532). Съдържанието на статията е единствено отговорност на авторите и не представлява непременно възгледите на финансиращата агенция. Авторите признават безценния опит и насоки, предоставени от Paula G. Raimondo, MLS, AHIP, от Библиотеката за здравни науки и хуманитарни услуги, Университет в Мериленд, Медицински факултет, за разработването и прилагането на търсенията на литература и д-р Surjo Soekadar и Tsuyoshi Mitarai за превод на статии на неанглийски език.