Резюме

Розувастатин представлява най-новият инхибитор на 3-хидрокси-3-метилглутарил коензим А (HMG-CoA) редуктаза, въведен в клиничната практика за лечение на хиперхолестеролемия. В сравнителни проучвания в дозовите диапазони този статин намалява холестерола с ниска плътност (LDL) и общия холестерол значително повече от аторвастатин, симвастатин и правастатин и триглицеридите значително повече от симвастатин и правастатин. При здрави индивиди с нормален LDL холестерол и повишен C-реактивен протеин, лечението с розувастатин значително намалява честотата на сърдечно-съдови събития. Неговите химични и фармакокинетични свойства (с ниска липофилност и слаба способност да инхибират ензимите на цитохром Р450) предполагат много ограничено проникване в екстрахепаталните тъкани с по-нисък риск от мускулна токсичност и за разлика от метаболитно медиираните лекарствени взаимодействия. Тази статия разглежда най-новите данни за фармакологичните и клиничните свойства на розувастатин, за да се даде възможност за правилното използване на този статин за лечение на хиперхолестеролемия.

розувастатин

Въведение

През юли 2004 г. беше публикувана актуализация на насоките за лечение на хиперхолестеролемия от Националната програма за обучение на възрастни за холестерол (NCEP-ATP III) .1 Този документ прави преглед на резултатите от най-новите клинични проучвания и оценява техните последици за управлението на холестерола. Терапевтичните промени в начина на живот бяха подчертани като основна модалност при клиничното лечение на дислипидемия и ползата от терапията за понижаване на холестерола беше потвърдена при високорискови пациенти. Целите и крайните точки за лечение на холестерол с липопротеини с ниска плътност на ATP III (LDL) за терапевтични промени в начина на живот и лекарствена терапия в различни рискови категории са обобщени в таблица 1 .

маса 1

ATP III LDL-холестерол цели и точки за терапевтични промени в начина на живот и липидопонижаваща терапия в различни рискови категории1

Категория на рискаLDL-C целИнициирайте TLCПомислете за лекарствена терапия
Висок риск: ИБС или еквиваленти на ИБС a (10-годишен риск> 20%) б (10-годишен риск от 10% до 20%) b (10-годишен риск ИБС включва анамнеза за миокарден инфаркт, нестабилна стенокардия, стабилна стенокардия, процедури на коронарните артерии или данни за клинично значима миокардна исхемия; еквивалентите на ИБС включват клинични прояви на некоронарни форми на атеросклеротично заболяване, диабет и 2 или повече рискови фактори с 10-годишен риск за тежка ИБС> 20%.

Таблица 2

Ефикасност на статините при различни дневни дози при намаляване на концентрациите на LDL холестерол спрямо съответните изходни стойности след 6-седмична терапия 1,29

Дневни дози10 mg20 mg40 mg80 mg
Правастатин–20%–24%–34%-
Симвастатин–28%–35%–41%–46%
Аторвастатин–38%–43%–48%–51%
Розувастатин–45%–52%–55%-

Подпроучване на проучването STELLAR оценява съотношенията на не-HDL холестерол, аполипопротеин (апо) В и липиди и аполипопротеини, които включват както атерогенни, така и антиатерогенни липидни компоненти при 2268 пациенти с хиперхолестеролемия. Всички участници бяха рандомизирани на терапия с розувастатин (10, 20, 40 или 80 mg дневно), аторвастатин (10, 20, 40 или 80 mg дневно), симвастатин (10, 20, 40 или 80 mg дневно) или правастатин (10, 20 или 40 mg дневно) в продължение на 6 седмици. В края на проследяването розувастатин намалява не-HDL холестерола, апо В и всички липидни и аполипопротеинови съотношения оценяват значително повече от милиграм еквивалентни дози аторвастатин и милиграм еквивалентни или по-високи дози симвастатин и правастатин (всички P 5 %) по време на терапията с розувастатин в контролираните проучвания фаза II/III включва фарингит (12,2%), болка (6,7%), главоболие (6,6%), грипен синдром (5,3%) и миалгия (5,1%). Честотата на повишаване на аланин аминотрансферазата (ALT) е 0,5%, а честотата на миопатия (нива на CPK> 10 пъти горната граница на нормата (ULN) с мускулни симптоми, включително слабост, болка или чувствителност) е 0,2%. Всички случаи на миопатия са настъпили при пациенти, лекувани с 80 mg дневно и повишения на CPK отзвучават след отнемане на розувастатин.41

Ретроспективно съвпадащо кохортно проучване сравнява честотата на хоспитализация, свързана с рабдомиолиза, миопатия, бъбречна или чернодробна дисфункция, и болнична смърт, сред над 48 000 инициатори на розувастатин и други статини. Това проучване не открива разлика между розувастатин и останалите статини в честотата на хоспитализация поради бъбречна или чернодробна дисфункция или смърт, докато абсолютната честота на рабдомилоиза и миопатия е успокояващо ниска сред всички инициатори на статини, но остава твърде малка за твърди заключения да се тегли върху всяка разлика между статините. По-специално, честотата на 1000 човеко-години рабдомиолиза е 0,1 при пациентите, приемащи розувастатин, и 0,06 сред пациентите, приемащи други статини, докато честотата на миопатия е 0,2 сред лекуваните с розувастатин пациенти и 0 сред другите инициатори на статини.

Безопасността и поносимостта на розувастатин са оценени, като се използват данни от 16 876 пациенти, получавали розувастатин от 5 до 40 mg дневно в многонационална програма II/III/IIIb/IV фаза. Нежелани събития, независимо от оценката на причинно-следствената връзка, се наблюдават при 52,1% от пациентите, получаващи розувастатин, и при 51,8% от тези, получаващи плацебо. Във всички контролирани клинични проучвания със сравнителни статини розувастатин 5 до 40 mg е свързан с профил на нежелани събития, подобен на профилите на аторвастатин 10 до 80 mg, симвастатин 10 до 80 mg и правастатин 10 до 40 mg. Клинично значимо повишаване на ALT е необичайно в групите с розувастатин и сравнителни, а повишени нива на CPK, надвишаващи 10 пъти лабораторни ULN, се наблюдават при ≤0,3% от пациентите, получаващи розувастатин или други статини. Миопатия, вероятно свързана с лечението, се съобщава при 0,03% от пациентите, приемащи розувастатин в дози от 5 до 40 mg. Честотата на положителната протеинурия с пръчка при доза розувастатин от 5 до 40 mg е сравнима с тази, наблюдавана при други статини, и появата на протеинурия не е предсказваща за остро или хронично бъбречно заболяване. Въпреки това, както краткосрочното, така и дългосрочното лечение с розувастатин са свързани с малки увеличения на очакваната скорост на гломерулна филтрация.43

Наблюдателното кохортно проучване е създадено за проследяване на постмаркетинговата безопасност на розувастатин, като се използва проследяване на събитието по лекарско предписание. Кохортата включва 11680 пациенти със среден период на лечение 9,8 месеца и е установено, че розувастатин се понася достатъчно добре. Миалгията е най-честата причина за спиране на розувастатин и най-често съобщаваното клинично събитие. Наблюдавано е 2,5-кратно увеличение на скоростта на анормални чернодробни функционални тестове при пациенти, започнали с розувастатин 40 mg дневно, в сравнение с тези, започнали с 10 mg дневно, докато в тази кохорта не е докладван случай на рабдомиолиза.

Противовъзпалителни ефекти на розувастатин

Последните данни показват множество механизми за статини за намаляване на риска от сърдечно-съдови заболявания. По-специално, инхибиторите на HMG-CoA редуктазата намаляват честотата на исхемична болест на сърцето, подобряват ендотелната функция, намаляват хипертрофията на лявата камера и неблагоприятното ремоделиране, забавят атеросклеротичния процес и намаляват серумните нива на възпалителни цитокини.45

Наскоро, in vitro ефектите на статините върху мононуклеарните клетки в периферната кръв и фибробластоподобните синовиоцити бяха анализирани при 25 пациенти с ревматоиден артрит и при 20 здрави донори на кръв. Във фибробластоподобни клетки, стимулирани с аторвастатин, се открива значително понижаване на експресията на възпалителния цитокин (интерлевкин-6) и хемокин (интерлевкин-8), показващо изразена in vitro противовъзпалителна активност на аторвастатин при ревматоиден артрит, включително системен ефект върху патогенна CD4 + Т клетъчна популация и локален ефект върху фибробластоподобни синовиоцити.46 Освен това симвастатин и аторвастатин инхибират индуцираната от CRP секреция на хемокини, повишаване на междуклетъчната адхезия (ICAM-1) и миграция в прилепнали към човека моноцити чрез инхибиране на HMG-CoA редуктаза-извънклетъчен сигнал-регулирана киназа 1/2 път

Ефектът на розувастатин върху плазмените маркери на възпалението, ендогенните нива на инхибитора на азотен оксид синтаза и реактивните кислородни форми, генерирани от циркулиращи левкоцити, е оценен при нормотензивни и спонтанно хипертонични плъхове. В експерименталните условия розувастатин намалява провъзпалителните цитокини, повишава нивата на интерлевкин-4 и намалява производството на реактивни кислородни видове в циркулиращите моноцити на спонтанно хипертонични плъхове.48

Ефектът на розувастатин върху експресията на CRP в стимулирани човешки хепатоцити също е изследван. Експериментални резултати показват директен инхибиторен ефект на розувастатин върху индуцираната от интерлевкин-6 експресия на CRP в човешки хепатомни клетки и първични човешки хепатоцити. Статините могат да намалят нивата на С-реактивен протеин чрез инхибиране на производството му в черния дроб, вместо чрез упражняване на системни противовъзпалителни ефекти.

Противовъзпалителните свойства на розувастатин и други инхибитори на HMG-CoA редуктазата могат да имат голяма клинична полза в допълнение към ефекта им върху атерогенните липопротеини и със сигурност изискват допълнителни лабораторни и клинични задълбочени изследвания.

Заключения

Най-подходящият алгоритъм за фармакологична терапия при пациенти с хипохолестеролемия е обобщен на Фигура 2 .