Сигурдур Ю. Кристинсон

1 Медицински факултет, Университет на Исландия и Катедра по хематология, Национална университетска болница Landspitali, Рейкявик, Исландия

Глория Гридли

2 Отдел по епидемиология и генетика на рака, Национален институт по рака, NIH, Bethesda, MD, САЩ

Робърт Н Хувър

2 Отдел по епидемиология и генетика на рака, Национален институт по рака, NIH, Bethesda, MD, САЩ

Дейвид Чек

2 Отдел по епидемиология и генетика на рака, Национален институт по рака, NIH, Bethesda, MD, САЩ

Ола Ландгрен

2 Отдел по епидемиология и генетика на рака, Национален институт по рака, NIH, Bethesda, MD, САЩ

3 Център за изследване на рака, Национален институт по рака, NIH, Bethesda, MD, САЩ

Свързани данни

Резюме

Въведение

В миналото далакът се е смятал за ненужен за цял живот. Днес знаем, че далакът е ретикулоендотелен орган с важни хематологични и имунологични функции, включително изчистване на бактерии от кръвта и генериране на имунни отговори на определени патогени. 1

Въпреки че запазването на далака след травма на корема и хирургичните процедури за запазване на далака са придобили значително внимание през последните години, 2 около 22 000 спленектомии все още се провеждат годишно (за всички причини) в САЩ. 3 В повечето болници травмата и инцидентната спленектомия остават основните индикации; обаче отстраняването на далака при пациенти с травма става все по-рядко в резултат на по-консервативното неоперативно лечение на увреждане на далака. 3 Най-честата медицинска индикация е хематологично разстройство, като автоимунна хемолитична анемия.

Бактериалните инфекции, най-вече от капсулирани организми, са най-известните усложнения на спленектомия 4-14, но се срещат и други видове инфекции, включително тези, причинени от Грам-отрицателни бактерии. 15 - 17 Описани са и имунологични и хематологични аномалии, включително депресирана фагоцитна активност, намалена продукция на имуноглобулин М (IgM), депресирана функция на Т-клетките и левкоцитоза и тромбоцитоза, като всички те могат да допринесат за късни усложнения. 4, 18 - 21 Инфекциите след спленектомия могат да бъдат фатални, особено при по-млади пациенти, пациенти с основно злокачествено заболяване и през началните години след спленектомия. 5, 6, 8, 9

Съвсем наскоро венозната тромбоемболия се оценява като друго потенциално усложнение на спленектомия, 9, 22, 23, въпреки че някои проучвания не съобщават за излишен риск. 24 Най-често се съобщава за тромбоза на порталните вени, 25 - 27, докато рискът от други видове тромбоемболия е слабо дефиниран.

Не е ясно дали спленектомията увеличава риска от развитие на рак. И при двата модела на плъхове и мишки спленектомията е свързана със значително увеличаване на индукцията на злокачествен тумор, 28, 29, заедно с намаляване на броя на лимфоцитите в периферната кръв след инокулация на тумор в миши модел. 30 В някои, 9, 31, но не във всички, 10, 32 епидемиологични проучвания, спленектомията е свързана с прекомерен риск от развитие на рак. Важно ограничение на тези проучвания е липсата на изключване на пациенти със злокачествено заболяване преди спленектомия.

За да разширим нашето разбиране относно дългосрочните рискове от спленектомия, ние проведохме най-голямото до момента последващо проучване на пациенти без рак, претърпели тази процедура. В над четири милиона мъжки военни ветерани, приети в болници по въпросите на ветераните (VA), идентифицирахме 8 149 ветерани без рак, които са претърпели спленектомия с проследяване до 27 години. В тази кохорта оценихме моделите на хоспитализация за инфекции, тромбоемболия и злокачествени заболявания след спленектомия.

Методи

Проучвайте популация

Въз основа на данните от преброяването в САЩ, около 30 милиона ветерани са имали право на прием в болници във Вирджиния през периода на проучването. 33 Базата данни VA е описана по-рано. 34, 35

В настоящото проучване пациентите със спленектомия са идентифицирани от обобщените записи на болничните изписвания [кодирани в 8-та и 9-та редакция на версията на САЩ на Международната класификация на заболяванията (ICD): ICD8 45.1, ICD9 41.2, 41.43, 41.5] и са включени в проучването (n = 8,149). За да се сведе до минимум влиянието на обратната причинно-следствена връзка (т.е. неоткрит рак, изискващ спленектомия), всички анализи са били ограничени до лица, чието първо изхвърляне на VA със спленектомия е настъпило най-малко 1 година преди първата хоспитализация, в която е посочена диагноза рак. По този начин пациентите са проследявани от 1 година след първоначалното им изписване от болницата до първата диагноза за изписване на инфекция, тромбоемболия, злокачествено заболяване, смърт или края на проучването, което от двете настъпи първо. Времето за развитие на инфекция, тромбоемболия или злокачествено заболяване (т.е. латентност) се изчислява чрез изваждане на датата на изписване от първата хоспитализация, изброяваща спленектомия, от датата на първата хоспитализация с диагноза инфекция, тромбоемболия или злокачествено заболяване.

Датите на смъртта са установени от рекордната връзка с досиетата за смъртност на Администрацията за социално осигуряване. С такава връзка се смята, че докладването за смърт е 96% пълно. 36 Сред 8 149 спленектомизирани мъже, които бяха избрани за изследването, 6 731 имаха право да отговарят на Националния индекс на смъртта (жив към 1 януари 1979 г.). В допълнение е избрана случайна извадка (n = 6731) от допустимата VA кохорта, която да съответства на тези пациенти въз основа на раса и година на раждане (проба 1: 1). Националният индекс на смъртта предоставя свидетелство за смърт за мъжете, които са претърпели спленектомия и за съответните контроли (n = 13 462).

Статистически анализ

маса 1.

след

Риск и смъртност поради инфекция

Рискът от хоспитализация от инфекции и свързаната с тях смъртност поради инфекции е показан в Таблица 2. Пациентите със спленектомия са имали значително повишен риск от пневмококова пневмония (RR = 2,06; 95% CI 1,85–2,30), пневмония, която не е посочена друго (RR = 1,94; 95% CI 1,84–2,04), менингит (RR = 2,44; 95% CI 1,77 –3,38) и септицемия (RR = 3,38; 95% CI 3,12–3,67). Пациентите със спленектомия са имали 1,58 пъти и 3,02 пъти повишен риск от смърт от пневмония (95% CI 1,20–2,08) и септицемия (95% CI 1,80–5,06), съответно. При анализ на риска и смъртността по раса, календарна година при спленектомия/влизане (1969–1979 спрямо 1980–1996), възраст при спленектомия/влизане (по-долу спрямо над 50 години), само при пациенти с травма (n = 1,831) и при пациенти с предишно автоимунно заболяване (n = 1,843), оценките на риска са по същество еднакви във всички подгрупи (допълнителни онлайн таблици S1 и S2). При анализи, базирани на латентност (времето между спленектомия и последваща инфекция), рискът от инфекциозни заболявания все още е значително повишен повече от 10 години след спленектомия (Таблица 3). Рискът от смърт от инфекции също се е увеличил значително повече от 10 години след спленектомия (данните не са показани).

Таблица 2.

Риск от хоспитализация (SIR) и риск от смърт (SMR) поради избрани инфекциозни и тромбоемболични състояния след спленектомия.

Таблица 3.

Риск от хоспитализация (SIR) поради избрани инфекциозни и тромбоемболични състояния след спленектомия, поради латентност.

Риск и смъртност поради тромбоемболия

Таблица 2 показва рисковете от хоспитализация за тромбоемболично заболяване и свързана смъртност. Пациентите със спленектомия са имали повишен риск от развитие на дълбока венозна тромбоза (RR = 2,18; 95% CI 1,99–2,40) и белодробна емболия (RR = 2,24; 95% CI 1,97–2,55), но не и остър миокарден инфаркт, коронарна артериална болест или исхемичен инсулт. Пациентите със спленектомия също са имали повишен риск от смърт от белодробна емболия (RR = 4,53; 95% CI 1,92–10,73) и коронарна артериална болест (RR = 1,44; 95% CI 1,07–1,92; Таблица 4). Оценките на риска не се различават значително при анализ на риска и смъртността по латентност (Таблица 3), раса, календарна година и възраст при спленектомия/влизане (данните не са показани), само при пациенти с травма и при пациенти с предшестващо автоимунно заболяване (Допълнително онлайн Таблици S1 и S2).

Таблица 4.

Риск от хоспитализация (SIR) и риск от смърт (SMR) поради избрани хематологични и солидни тумори след спленектомия.

Риск и смъртност поради злокачествено заболяване

Общо 1 094 (13%) пациенти със спленектомия са диагностицирани с рак по време на проследяването. Както е показано в таблица 4, съществува повишен риск от рак (RR = 1,51; 95% CI 1,42–1,60). По-специално, рискът е значително повишен за устни (RR = 1,26; 95% CI 1,00–1,58), хранопровода (RR = 1,60; 95% CI 1,12–2,27), черния дроб (RR = 1,88; 95% CI 1,22–2,89), дебело черво (RR = 1,33; 95% CI 1,01–1,76), панкреас (RR = 1,87; 95% CI 1,27–2,75), бял дроб (RR = 1,24; 95% CI 1,09–1,40) и рак на простатата (RR = 1,26; 95% CI 1,06–1,48), а също и неходжкинов лимфом (RR = 3,21; 95% CI 2,47–4,17), Hodgkin лимфом (RR = 3,74; 95% CI 2,01–6,97), множествен миелом (RR = 1,82; 95% CI 1,08–3,07), остра миелоидна левкемия (RR = 6,04; 95% CI 3,92–9,29), хронична лимфоцитна левкемия (RR = 2,86; 95% CI 1,80–4,55), хронична миелоидна левкемия (RR = 5,81; 95% CI 3,54–9,51) и всяка левкемия (RR = 5,20; 95% CI 4,23–6,39).

Освен това, пациентите със спленектомия са имали повишен риск от смърт от какъвто и да е рак (RR = 1,53; 95% CI 1,36-1,73); особено черния дроб (RR = 1,8; 95% CI 1,20–3,13), панкреаса (RR = 2,18; 95% CI 1,20–3,98) и белодробния рак (RR = 1,32; 95% CI 1,10–1,59), както и не- Ходжкинов лимфом (RR = 4,69; 95% CI 1,97–11,18) и всяка левкемия (RR = 2,45; 95% CI 1,36–4,42). Когато се анализират оценките на риска и смъртността, стратифицирана по раса, календарна година и възраст при спленектомия/влизане и при анализи, ограничени до пациенти с травма, оценките на риска са по същество същите като общия модел. При анализите на чувствителност, ограничени до пациенти с предишно автоимунно заболяване, рисковете също са сходни, с изключение на това, че рисковете за хематологични злокачествени заболявания са по-високи (допълнителни онлайн таблици S3 и S4). При изключване на пациенти с предшестващо автоимунно заболяване, рисковете от злокачествени заболявания все още са значително повишени (Допълнителни онлайн таблици S3 и S4).

При анализи, стратифицирани по латентност, рискът от повечето злокачествени заболявания е най-висок през първите 2–5 години след спленектомия. След повече от 10 години обаче все още имаше значително повишен риск от рак на хранопровода, черния дроб и белите дробове, както и неходжкинов лимфом, ходжкинов лимфом, остра миелоидна левкемия, хронична лимфоцитна левкемия, хронична миелоидна левкемия и всякаква левкемия ( Таблица 5).

Таблица 5.

Риск от хоспитализация (SIR) поради избрани хематологични и солидни тумори след спленектомия, поради латентност.

Дискусия

Това голямо проучване, включващо над четири милиона американски ветерани, даде възможност за няколко важни наблюдения. Въз основа на 8149 ветерани без рак, които са претърпели спленектомия, в сравнение с всички останали субекти в базата данни, наблюдаваме повишен риск от инфекции, тромбоемболия и злокачествени заболявания. Освен това установихме, че общият риск от смърт от тези нарушения е повишен. Повишените рискове се запазват дори повече от 10 години след спленектомия.

Пациентите със спленектомия са имали 2 до 3 пъти повишен риск от пневмококова пневмония, други пневмонии, менингит и септицемия. Добре известно е, че пациентите със спленектомия имат повишен риск от инфекции поради Грам-положителни капсулирани бактерии, включително Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides и Haemophilus influenza тип B. 4 - 14 Ние не разполагахме с информация за основния патоген, но голям част от придобитите в обществото пневмонии и менингит са причинени от капсулирани микроби. 38, 39 Излишният риск от септицемия може да бъде причинен от Грам-положителни или Грам-отрицателни бактерии, както беше съобщено по-рано. 15 - 17 Моделите на риск и смъртност в нашето проучване и в други показват значението на пневмококовата ваксинация при тази популация от пациенти. По-рано показахме, че нивата на антителата са намалени при имунокомпрометирани индивиди и пациенти, които се подлагат на спленектомия поради хронична лимфоцитна левкемия или лимфом на Ходжкин. 40 Тези пациенти може да се нуждаят от преоценка на нивата на антителата, за да се определи дали има нужда от повторна ваксинация. Освен това, пациентите с лош отговор на ваксинацията могат да се възползват от профилактичен пеницилин 41 или своевременно лечение с антибиотици в случай на повишена температура или други признаци на инфекции. 42

Открихме 2-кратно повишен риск от дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия след спленектомия и съответно 4,5-кратен и 1,4-кратен риск от смърт от белодробна емболия и коронарна артериална болест. Тези усложнения се появяват поради хиперкоагулируемо състояние след спленектомия заедно с преходна тромбоцитоза. Основните механизми могат да включват активиране на тромбоцитите, нарушаване и активиране на ендотел и променен липиден профил. 3 В нашето проучване рискът от тромбоза се увеличава не само в непосредствения период след спленектомия, но и повече от 10 години след процедурата, което предполага състояние на податливост през целия живот. В шведското проучване на смъртността при пациенти със спленектомия се наблюдава значително 3- до 5-кратно увеличение на смъртта поради венозна тромбоемболия, но не са представени анализи на латентност. 9

Лекарите и пациентите трябва да са наясно с дългосрочните усложнения, свързани със спленектомията. Лапароскопското отстраняване на далака се използва все по-често и е свързано с по-малко незабавни усложнения от отворената операция. 44, 45 Значителните рискове от инфекции, тромбоза и евентуално злокачествено заболяване трябва да се преценят спрямо ползите от спленектомията. Пациентите със спленектомия трябва да бъдат ваксинирани и да получават емпирични антибиотици съгласно международните насоки. 42 Възможното увеличаване на риска от развитие на злокачествено заболяване предполага, че пациентите с аспленик трябва да бъдат наблюдавани през целия живот за рак.

Силните страни на настоящото проучване включват големият му брой в популация от пациенти с относително стабилен и стандартизиран достъп до медицинска помощ, която се предоставя на ветераните от САЩ независимо от техния социално-икономически статус. Медицински диагнози са получени от медицинските досиета и следователно не подлежат на пристрастие при изземване. Изследваните субекти бяха проследявани до 27 години, така че броят на случаите на инциденти и смъртността бяха високи. Освен това бяха проведени няколко анализа на чувствителността, включително съпоставимост във времето, възрастта, расата и за подгрупи пациенти с диагноза автоимунно заболяване или травма, без да се променят общите резултати. Ограниченията на проучването включват непълнота на клиничните и лабораторни данни за отделни пациенти (включително ваксинационен статус), потенциално недостатъчно установяване на рак поради пасивно, а не активно установяване на случаите и липса на независимо валидиране на диагнозите за рак. Преди това обаче открихме много висока валидност на диагнозите за рак в записите за освобождаване от VA. 46, 47

В обобщение установихме, че без рак на спленектомирани пациенти има повишен риск от инфекции, тромбоемболия и вероятно рак. Рисковете бяха увеличени след дълъг период на латентност (> 10 години), подчертавайки значението на проследяването през целия живот, включително ваксинация и тромбопрофилактика. Необходими са бъдещи проучвания за изясняване на рисковете от рак, механизмите, които са в основата на податливостта към инфекция и тромбоемболия, и клинични стратегии, насочени към предотвратяване и управление на усложненията.

Допълнителен материал

Благодарности

Благодарим на Службата за медицинска администрация на Службата за здравеопазване на ветераните в САЩ и Администрацията за изследвания за предоставяне на данните, на които се основава това проучване; Робърт Билград от Националния център за здравна статистика за неговите съвети и помощ при съвпадение на причините за смъртта; Джей Любин от клона по биостатистика, DCEG, NCI за статистически съвети; и Дейв Кембъл, Ерик Бойд и Хедър Морис от Information Management Services, Inc за поддръжка на компютърно програмиране.

Бележки под линия

Онлайн версията на тази статия има допълнително приложение.

Финансиране

Тази работа е финансирана от Програмата за вътрешни изследвания на Националния институт по рака (NCI), Националните здравни институти (NIH), Bethesda, Мериленд, САЩ.

Авторство и оповестявания