Cara D. Dolin, MD, MPH

киселина

Нюйоркски университет Langone Health

Катедра по акушерство и гинекология

460 1st Avenue, NBV 9E2, Ню Йорк, NY 10016 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Дефектите на нервната тръба (NTD) са вродени малформации на черепа или гръбначния стълб, които са резултат от неуспешно нормално затваряне на нервната тръба по време на ранна бременност [1]. NTD са една от най-честите вродени аномалии в САЩ с разпространение 6,5 на 10 000 живородени деца през 2009–2011 г. [2]. През последните 100 години честотата на NTD непрекъснато намалява на фона на по-доброто хранене и скрининг със серумен алфа-фетопротеин на майката и сега ултразвук [3].

NTDs са мултифакторно разстройство, с рискови фактори за генетично предразположение и различни експозиции на околната среда, като най-влиятелен е ниският майчин прием на периконцептивен фолат [1]. Основните източници на фолат са естествено срещащи се фолати в храните, хранителни добавки от фолиева киселина и храни, обогатени с фолиева киселина. В САЩ зърнените зърнени продукти са обогатени с фолиева киселина от 1998 г. [3]. Тази обогатителна програма постигна голям успех при намаляване на честотата на NTD в населението на САЩ, независимо от консумацията на допълнителни добавки с фолиева киселина [2, 3].

Американската работна група за превантивни услуги (USPSTF) препоръчва ежедневна добавка от 400–800 µg фолиева киселина за всички жени, които планират или могат да забременеят [4]. Много по-голяма добавка от 4 mg се препоръчва за жени, считани за изложени на висок риск от НТД, особено тези с предишна бременност, усложнена от НТД [1]. Тук преоценяваме доказателствата, подкрепящи препоръката за добавки от 4 mg сред жени с висок риск от NTD, за да определим дали е ефективно или дори необходимо.

Дефекти на фолиева киселина/фолиева киселина и нервна тръба

Интервенциите за обогатяване на храни и клиничните изпитвания последователно показват, че увеличаването на приема на фолиева киселина при жените през периода на зачеване води до намаляване на разпространението на NTD [5, 6]. Точните механизми, чрез които фолатът може да действа за предотвратяване на NTD, тепърва трябва да бъдат определени. Фолатът има основна роля като коензим в множество биохимични пътища, участващи в един метаболизъм на въглерода (метилиране), включително синтеза на ДНК, РНК и някои аминокиселини. По време на бременност са необходими по-големи количества фолат поради бързата скорост на растеж и развитие на клетките и тъканите за майката, плацентата и плода. Недостатъчните количества фолат през това време могат да инхибират или влошат синтеза на ДНК и други клетъчни процеси, които изискват метилиране, което може да има вредни и необратими ефекти върху растящия плод [1].

История на препоръката от 4 mg

Laurence et al. [7] проведе едно от първите рандомизирани клинични проучвания, за да докладва, че добавките с фолиева киселина намаляват риска от повтаряща се NTD (т.е. жени, които са имали предишна бременност, усложнена от NTD). В това проучване жените, назначени в лечебната група, са получавали дневна добавка от 4 mg фолиева киселина преди зачеването през ранната бременност. Обосновката за избора на тази доза не е предоставена от авторите и не са тествани други дози [7]. През 1991 г. Изследователската група за изследване на витамините на Съвета за медицински изследвания (MRC) публикува голямо, многоцентрово рандомизирано клинично проучване, демонстриращо, че добавянето на 4 mg фолиева киселина, започващо преди зачеването, намалява риска от повтарящи се NTD със 71%, еквивалентно на 3,5 пъти защитен ефект. Констатациите от това проучване се считат за окончателни в подкрепа на добавки с висока доза фолиева киселина сред жени с повишен риск от NTD; обаче дозата от 4 mg е единствената доза, приложена в проучването [8]. Обосновката на MRC за избора на тази висока доза се основава на констатациите на Laurence et al. [7] и също така се притесняват, че ако бъдат избрани по-ниски дози и констатациите са неубедителни, тогава те може да не са имали възможност да повторят проучването с по-висока доза [8].

През 1991 г., в отговор на впечатляващите констатации от проучването MRC и по-малки проучвания [9-12], Центровете за контрол и превенция на заболяванията (CDC) препоръчват на жените с предишна бременност, усложнена от NTD, да приемат ежедневно добавка от 4 mg на фолиева киселина преди бъдеща бременност [13]. Като се има предвид, че 4 mg фолиева киселина е 20 пъти препоръчителната дневна доза (RDA) за небременни жени и други проучвания са установили защитни ползи при използване на по-малки дози фолиева киселина, в редакционната бележка от 1991 г. се посочва, че дозата от 4 mg е „междинна препоръка, в очакване на по-нататъшно проучване “[13]. И все пак, близо 30 години по-късно, препоръката остава. Понастоящем има изключително ограничени данни относно ефикасността на добавките с фолиева киселина над ∼1 mg за профилактика на NTD, особено сред високорисковите жени. Сред жените, които не се считат за високорискови, дози от 400 до 800 µg фолиева киселина постоянно показват, че ефективно намаляват риска от NTD [5, 14-16], а дозите над 1 mg не осигуряват допълнителен защитен ефект (Таблица 1) [15-17].

маса 1.

Риск от дефекти на нервната тръба при дозиране на добавка на фолиева киселина

Метаболизмът на фолиевата киселина предполага, че 4 mg е твърде много

Хората не могат да произвеждат фолат и трябва да го набавят чрез хранителни или допълнителни източници. Въпреки че понякога се използват взаимозаменяемо, фолатът и фолиевата киселина не са синоними. Фолатът е водоразтворим витамин В (витамин В9), който се среща естествено в храни като бобови растения, цитрусови плодове и зелени листни зеленчуци. Фолиевата киселина е синтетичната, окислена форма на витамина, използвана в добавки и обогатени храни. Бионаличността на фолиева киселина и фолиева киселина се различава значително. Фолиевата киселина, която вече е в активна моноглутаматна форма, е почти напълно бионалична, особено когато се прилага на празен стомах. Храните фолиева киселина се съдържа под формата на полиглутамат и трябва да се усвои до моноглутамати преди абсорбцията, което води до %50% бионаличност. Недостигът на микроелементи (т.е. цинк), комбинациите от храни, които се консумират в храната (т.е. храни, богати на алкохол или витамин С), и методите за приготвяне на храна (т.е. сурови спрямо варени или преработени) също могат да повлияят на храносмилането и усвояването на фолиевата киселина [ 18].

Фолат-свързващите протеини и тръбните механизми за реабсорбция в бъбреците, както и в тънките черва, запазват необходимия фолат и предотвратяват загубите. Екскрецията на излишния фолат се осъществява главно чрез урина под формата на фолатни катаболити [18]. Когато добавките с фолиева киселина са прекомерни, неметаболизираната фолиева киселина също може да се натрупа в серума. Точната доза, при която това се случва, не е известна и може да се различава при отделните индивиди. Проучвания както при небременни, така и при бременни жени показват, че дозите на фолиева киселина, по-големи от ∼800–1 000 µg/ден, водят до откриваеми нива на неметаболизирана фолиева киселина както в кръвни проби от майката, така и от плода [19, 20].

Оптимални нива на фолиева киселина за предотвратяване на дефекти на нервната тръба

Няколко метода, включително кръвни и пикочни биомаркери, са използвани за оценка на фолатния катаболизъм и определяне на достатъчни нива на фолиева киселина за профилактика на NTD по време на бременност. Концентрациите на фолат в червените кръвни клетки (RBC) често се използват като основен индикатор за адекватна фолиева киселина, тъй като те са свързани с запасите на фолат в черния дроб и тъканите, отразяващи приема на предходните 2-3 месеца. Въпреки че се използват серумни и плазмени нива на фолиева киселина, те не се считат за идеални измервания, тъй като отразяват само скорошни приема и могат да варират ежедневно. Изследвания, които са изследвали връзките на риска от NTD с концентрациите на фолати в еритроцитите, показват последователно значително по-нисък риск при жените с концентрация от 906 nmol/L или по-висока [21]. Тази концентрация се препоръчва от Световната здравна организация за жени в репродуктивна възраст за намаляване на разпространението на NTD [22].

Потенциална токсичност на фолат/фолиева киселина

Министерството на земеделието на САЩ (USDA) публикува диетични референтни количества за хранителни вещества, включително RDA и допустими горни нива на прием (UL). RDA на фолиева киселина за жени, които са в състояние да забременеят, е 400 µg от добавки и/или обогатени храни, в допълнение към консумацията на разнообразна диета, съдържаща хранителни фолати [25]. RDA на фолат по време на бременност е 600 µg [25]. USDA определя UL като „най-високото ниво на дневен прием на хранителни вещества, което вероятно няма да представлява риск от неблагоприятни последици за здравето на почти всички индивиди от общата популация“ [25]. Загрижеността за прекомерната фолиева киселина е потенциалът да се маскира и обостри невропатията при тези с дефицит на витамин В12 [25]. Въз основа на този риск, UL на фолиева киселина по време на бременност е 1 mg от добавки/обогатени храни за жени на 19 и повече години [25]. UL е 800 µg/ден за жени на възраст 14–18 години [25].

Има ограничени и противоречиви доказателства за определяне на неблагоприятните ефекти на високите нива на добавки с фолиева киселина за майката или плода. Наблюдателни проучвания съобщават за повишен риск от цепнатина на небцето, спонтанен аборт, нарушено психомоторно развитие и проблеми с дишането в детска възраст с използването на високи дози фолиева киселина [26]. Приемът на 800 µg до 5 mg фолиева киселина от добавки е свързан с повишен риск от развитие на рак и смъртност [27].

Обогатяването на храната може значително да допринесе за приема на фолиева киселина при жените и вече може да осигурява адекватна фолиева киселина за предотвратяване на NTD [5]. В неотдавнашен анализ на жени в репродуктивна възраст (12–49 години), участващи в NHANES 2007–2012 г., повече от три четвърти са имали оптимални концентрации на фолат в еритроцитите от ≥906 nmol/L. Средните концентрации на фолати в червените кръвни клетки са по-високи сред онези жени, които съобщават, че приемат добавки, в сравнение с тези, които не са; въпреки това, дори сред потребители без добавки, средните концентрации са> 900 nmol/L [28].

заключения и препоръки

Препоръката за дневна доза от 4 mg фолиева киселина за предотвратяване на повтарящи се NTDs е била произволна и неоправдана преди 25 години, но е продължила като „догма“ дори в най-новата литература [1]. Понастоящем няма надеждни доказателства, че той е по-ефективен от 1 mg, или дори по-малко, за предотвратяване на първични и рецидивиращи NTD, особено при определянето на обогатяването на храните. Като се имат предвид (1) намалените нива на абсорбция на високи дози фолиева киселина, (2) загрижеността за потенциалните неблагоприятни ефекти върху здравето на високите дози и (3) повишената цена на добавките, време е да се преразгледа препоръката за доза от 4 mg.

Декларация за оповестяване

Авторите съобщават, че няма конфликт на интереси.