Дял

Марк Б. Макклелън, д-р, доктор.
Комисар
Администрация по храните и лекарствата
5600 Фишърс Лейн
Rockville, Md. 20857

сибутрамин

Уважаеми комисар McClellan:

Public Citizen, национална потребителска организация с членство над 125 000, желае да допълни своята петиция от 19 март 2002 г. [1] (номер на номер 02P-0120), която призовава за забрана на опасното диетично лекарство Meridia с рецепта (сибутрамин, Knoll Pharmaceuticals/Abbott) поради нарастващия брой сърдечно-съдови събития, свързани с лекарството. В тази петиция цитирахме 19 смъртни случая от сърдечно-съдови заболявания, които са докладвани на Администрацията по храните и лекарствата (FDA) от момента на пускането на сибутрамина през февруари 1998 г. до края на септември 2001 г. Десет от 19 сърдечни смъртни случая са при хора 50 или по-млади, включително три жени на възраст под 30 години. Все още не сме получили решение по нашата петиция от агенцията.

Оттогава, от прегледа на последващите данни за нежелани събития от FDA, разбрахме за допълнителни 30 сърдечно-съдови смъртни случая при хора, използващи Меридия, за общо 49 сърдечно-съдови смъртни случая. Двадесет и седем от 49 (68%) са били на хора на възраст под 50 години. Няма спор, че Meridia често причинява големи, продължителни повишения на кръвното налягане, основен рисков фактор за инфаркти и сърдечен арест, причините за смъртта при повечето пациенти, починали след употребата на лекарството. В клиничните изпитвания, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо, над 10% от потребителите на Meridia са имали трайно повишаване на диастолното кръвно налягане от 10 mm Hg или повече и 4% са имали трайно повишаване на систолното налягане от 15 mm Hg или повече при често използваната доза от 15 милиграма. [2]

Нашият нов анализ на сърдечно-съдови нежелани събития в базата данни на FDA обхваща 18-месечния период след нашата петиция, т.е. от 1 октомври 2001 г. до 31 март 2003 г. Ние също добавихме анализ на нежелано събитие, което не е обсъждано в оригинала петиция, фетална токсичност и за това обхващаме целия период, за който имаме информация (февруари 1998 г. до март 2003 г.).

Този нов анализ използва същите критерии за търсене, както е бил използван по-рано: ние търсихме имената на лекарствата на сибутрамин, Meridia или Reductil и изисквахме те да бъдат посочени като основен заподозрян в нежеланата реакция. Открихме още 30 сърдечно-съдови смъртни случая, съобщени през последния 18-месечен период за общо (към края на март 2003 г.) от поне 49 сърдечно-съдови смъртни случая, при които сибутраминът се смяташе за основен заподозрян като причина за смърт. Тези смъртни случаи се дължат главно на инфаркти на миокарда или сърдечни арести, включително случая на сърдечен арест при 28-годишна жена. Новата и тревожна категория нежелани събития, свързани с неблагоприятни ефекти върху плода, включва спонтанни аборти, мъртвородени деца и вродени малформации, включително тези на сърцето и централната нервна система. Както се обсъжда по-късно, някои от тези вродени дефекти са в съответствие с тези, наблюдавани при проучвания върху животни с лекарството.

Неблагоприятни ефекти на сибутрамин върху сърдечно-съдовата система

Сърдечно-съдови нежелани събития, особено повишаване на кръвното налягане и пулс, са били наблюдавани по време на контролираните клинични изпитвания преди одобрението и са били такъв източник на безпокойство, че медицинският служител, [3] ръководителят на екипа, [4] както и консултативните Комитет [5] се събра за преглед на всички препоръчани срещу одобрение сибутрамин. Те изтъкнаха, че ползите не надвишават рисковете и за съжаление се оказаха верни.

В нашата петиция от март 2002 г. анализирахме прегледите на FDA и стенограмата на консултативния комитет и стигнахме до заключението, че сибутраминът не е безопасен и трябва да бъде забранен. По това време, през първите 44 месеца от пускането на пазара, има 19 сърдечно-съдови смъртни случая, при които сибутраминът е лекарството, посочено като основен заподозрян. В новия ни анализ от следващите 18 месеца имаше допълнителни 30 сърдечно-съдови смъртни случая (Приложение Таблица 1). Добавянето на тези 30 сърдечно-съдови смъртни случая само за 18 допълнителни месеца в сравнение с 19 през първите 44 месеца представлява значително увеличен процент на съобщения до FDA, особено забележително, тъй като докладването на нежелани реакции обикновено е по-високо през първите две или три години след маркетинг, докато този последен 18-месечен период идва през четвъртата и петата година от маркетинга. От 25 смъртни случая (от 30), при които е била предвидена възраст, 17 (68%) са били на 20, 30 или 40 години. Това са възрасти, при които подобни смъртни случаи са иначе редки. Тъй като неблагоприятните събития са недостатъчно докладвани, броят на действително настъпилите в клиничната практика е много по-голям, отколкото е отразено в данните на FDA.

В допълнение към 30-те сърдечно-съдови смъртни случая (от нашата петиция от март 2002 г.) имаше поне 126 сериозни сърдечно-съдови нежелани събития, 63 от които (50%) доведоха до хоспитализация (Приложение Таблица 2). Тези нежелани събития включват повишено кръвно налягане, аритмии, сърдечни арести, сърдечни недостатъци и инфаркти на миокарда. Четиридесет и шест (37%) доклада изброяват някаква форма на аритмия.

Когато 63-те нови доклада за хоспитализации се добавят към 61-те доклада за сърдечно-съдови нежелани събития, изискващи хоспитализация, настъпили през периода, обхванат от нашата оригинална петиция, има (към 31 март 2003 г.) общо 124 сериозни сърдечно-съдови нежелани събития, изискващи хоспитализация . Тези 124 хоспитализации са в допълнение към 49 сърдечно-съдови нежелани събития, довели до смърт.

Неблагоприятни ефекти на сибутрамин върху плода

НЕЖЕЛАНИ ЕФЕКТИ, ВИДЕНИ В ТОКСИКОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Рецензентът по фармакология на FDA съобщава за сърдечни аномалии при малките лекувани плъхове и зайци. В едно проучване със зайци е имало стеноза или атрезия на белодробния ствол или клапан (стесняване или деформация на определен сърдечен клапан). [6] Второ проучване на зайци показва „значително увеличение на честотата на висцерални и скелетни аномалии, главно повишена честота. . . при отклонения в произхода на малките артерии от аортата. . . " Стеноза на аортната дъга и дефекти на интервентрикуларната преграда са наблюдавани при малките лекувани плъхове, в допълнение към увеличаването на мъртвороденото потомство. Нито едно от контролните животни, които не са получили сибутрамин, няма нито един от тези сърдечно-съдови вродени дефекти. В друго проучване на плъхове, малките от нелекувани жени, кърмени от лекувани майки, са имали по-ниско телесно тегло, което показва потенциал за прехвърляне на лекарството в майчиното мляко и неблагоприятни ефекти в резултат на това.

НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ, ВИДЕНИ В ОТЧЕТИТЕ ПОСТМАРКЕТИНГ

Нашият анализ на базата данни на FDA за доклади за нежелани събития (AERS), от стартирането до март 2003 г., даде 54 доклада с термините „Усложнения на експозицията на майката“ или „Лекарства за майката, засягащи плода“, където сибутраминът е посочен като основното подозрително лекарство. Тъй като увреждането на плода не се споменава в етикета или в медицинската литература, беше доста изненадващо да се намерят толкова много съобщения, включително четири бебета със сърдечно-съдови вродени дефекти, включително:

1) бикуспидална аортна клапа със сърдечен шум;
2) кардиомегалия [голямо сърце], вродена аномалия;
3) вродени сърдечни заболявания;
4) камерна хипоплазия (слабо развита сърдечна камера) (Приложение Таблица 3).

Тези клинични находки предизвикват голямо безпокойство поради сърдечно-съдовите вродени дефекти при два различни животински вида, тествани с лекарството (вж. По-горе раздела за токсикологичните изследвания).

В допълнение към сърдечно-съдовите дефекти при кърмачета има съобщения за спонтанни аборти, мъртво раждане и вродени малформации, включително тези на централната нервна система (хидроцефалия, малформация на Chiari, мозъчна неоплазма, спина бифида).

Етикетът дава малко индикация за някаква специфична потенциална вреда за пациентите от приема на сибутрамин по време на бременност, като просто казва: „Употребата на Меридия по време на бременност не се препоръчва“ и добавя, че „Пациентите трябва да бъдат посъветвани да уведомят своя лекар, ако забременеят или възнамерявате да забременеете по време на терапията. " Тази формулировка би могла да покаже на лекарите и пациентите, че употребата на сибутрамин по време на бременност не е била голяма тревога, тъй като тя не е придружена от никакви специфични данни. Никъде в списъка на постмаркетинговите доклади за нежелани събития в етикета не се споменава за такава вреда, нито можем да намерим доклади в медицинската литература.

Заключения:

Преди одобрението му, медицинският служител на FDA разумно предупреди за опасностите от сибутрамин: „Разширената употреба на сибутрамин, както в момента се предлага от спонсора, смятам, вероятно може да изложи значителна част от относително здрави индивиди с наднормено тегло на значителен риск за сърдечно-съдови заболявания събития. “[8] Ръководителят на екипа също беше загрижен за повишаването на кръвното налягане, като предупреди, че„ Без известна информация, позволяваща разумно точна идентификация на пациентите, които могат да развият значително повишаване на кръвното налягане на това лекарство, това трябва да се счита за недопустимо ... Не е доказано, че ползите надвишават рисковете. “[9] Сега, когато се съобщава за поне 49 сърдечно-съдови смъртни случая, повечето сред относително млади жени и мъже, плюс 124 души със сърдечно-съдови нежелани реакции, достатъчно сериозни да изискват хоспитализация, още по-ясно е, че сибутраминът не трябва да продължава да се предлага на пазара.

Допълнителна причина за забрана на сибутрамин е ефектът му върху развиващия се плод. Рецензентът по фармакология на FDA предостави ранно предупреждение, като цитира сърдечни малформации в потомството на плъхове и зайци, лекувани с лекарството по време на бременност (вж. По-горе). От пускането на пазара на сибутрамин има непрекъсната серия от съобщения за увреждане на плода, включително съобщения за четири бебета, родени със сърдечно-съдови аномалии.

Надеждата на ръководството на FDA беше, че скринингът на кръвното налягане преди медикаментозно лечение, последван от мониторинг през първите седмици на употреба, може да осигури безопасното използване на сибутрамин; това даде обосновката, довела до неговото одобрение. [10] Въпреки това, непрекъснато нарастващият брой сърдечно-съдови смъртни случаи и сериозни сърдечно-съдови нежелани събития, докладвани на FDA, очевидно не подкрепят това предположение. Допълнителната вреда, причинена на бременни жени и техните потомци, е допълнителен важен източник на безпокойство.

Отново настоятелно настояваме сибутраминът да бъде забранен: нежеланите събития са сериозни, броят на жертвите нараства бързо и ефикасността е минимална. По време на одобрението на лекарството беше обявено, че средната загуба на тегло при затлъстели хора, приемащи лекарството за една година - над загубата на тегло при тези, получаващи плацебо - е само 6 1/2 паунда в групата, приемаща 10 mg лекарството. [11]

Ние не препоръчваме промени в етикетирането за минимизиране на риска от това лекарство, тъй като не е доказано, че такива промени са полезни за намаляване на риска от наркотици с други лекарства. Групата за оценка на риска от наркотици на FDA, заедно с лица от медицински факултети и здравни организации, са анализирали последиците от промяната на етикетите след пускането на пазара и ясно са показали, че предупрежденията за черна кутия и писмата „Уважаеми здравни специалисти“ имат малко или никаква полза ефект при намаляване на риска от две изследвани лекарства: троглитазон и цизаприд. [12], [13] И двете по-късно трябваше да бъдат премахнати от пазара. В резултат на това изглежда изключително малко вероятно писмата или промените на етикетите на „Уважаеми докторе“ да ограничат броя и тежестта на нежеланите събития, настъпващи със сибутрамин, особено когато те са в конфликт с агресивни маркетингови практики, включително директна реклама за потребителите. Няма оправдание за продължаване на пазара на лекарство, което осигурява минимално намаляване на теглото, като същевременно увеличава вероятността от нараняване и смърт.